歐盟生物相似性藥品上市法規

國

立 政 治 大 學

‧

N a tio na

l C h engchi U ni ve rs it y

第二節 歐盟生物相似性藥品上市法規

第一項 歐盟生物相似性藥品立法沿革與審查架構概述

歐盟在 2003 年首次就生物相似性藥品上市程序著手立法，並於 2003/63/EC 指令中附件一第二部分說明「生物相似性藥品」上市審查所應檢附之文件與要件。

隔年，歐盟執委會於 2004/27/EC 指令中增修 2001/83/EC 指令，其中第 10 條第

（4）項明確定義「生物相似性藥品」。2005 年，EMA 依據本指令制定並公告「相 似性生物醫藥產品指導方針」（Guideline on similar biological medicinal products）

445，隨後在隔年即公告實施「含有生物技術衍生蛋白質之生物相似性藥品指引方 針：品質議題」⁴⁴⁶及「含有生物技術衍生蛋白質之生物相似性藥品指引方針：非 臨床/臨床議題」⁴⁴⁷，並在附錄中進一步針對幾項上市已久的生技藥品，依據其 藥品特性分別訂定特定產品之準則⁴⁴⁸，作為產業界開發生物相似性藥品之參考指 標，以及 EMA 對上市申請案的審查依據。為了因應更多生物技術衍生之不同類 別 的 蛋 白 質 ， 2009 年 EMA 公 告 干 擾 素 - α 及 低 分 子 量 肝 素

（low-molecular-weight-heparin，簡稱 LMWH） 二項特定重組生物技術衍生之 蛋白質產品之準則。到 2010 年，著手制定單株抗體類生物相似性藥品之上市審 查指導方針，並在 2012 年公告生效。2013 年公告干擾素-β及重組促濾泡成熟激 素（Follicle-stimulating Hormone，簡稱 FSH）二項概念性文件。至今，EMA 公 告生效 7 類特定產品準則及 2 類產品之概念性文件，而使歐盟為全球在生物相似 性藥品法規法展最快速與完整的區域⁴⁴⁹ （圖 31、圖 32）。

445 CHMP/437/04 (effective October 2005).

446 EMEA/CHMP/BWP/49348/2005 (effective June 2006).

447 EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005 (effective June 2006).

448 此次公告實施的特定生物相似性藥品包括生長激素(somatropin)、重組人類可溶性胰島素 (recombination human soluble insulin)、重組顆粒球細胞群落刺激生長因子(recombination granulocyte-colony stimulating factor)及重組紅血球生長素(recombination erythropoietins)四 項。

449 Multidisciplinary: Biosimilar, EMA., at

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000408.js p&mid=WC0b01ac058002958c (last visited 01/19/2014).

‧

（資料來源：參考 Alex Kudrin, Journal of Generic Medicines）

圖 32、歐盟生物相似性藥品指導方針架構

（參考資料：Kuaka Lumpur, ICH GCG ASEAN Training Workshop on ICH Q6C, EMA, 2011）

Regulation Process Legal Process

2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013

Overaching Guideline (CHMP/437/04) Directive 2003/63/EC Annex I：recognition of biosimilar

Evolution of Biosimilar in the EU

Directive 2004/27/EC： amending Directive

Directive 2001/83/EC published Quality Guideline (EMEA/CHMP/BWP/49348/2005) Non-Clinical/Cliniccal Guideline (EMEA/BMWP/42332/2005) Product-class specific Gulideline -HGH(EMEA/CHMP/BMWP/04528/2005) -Insulin(EMEA/CHMP/BMWP/32775/2005) -GCSF(EMEA/CHMP/BMWP/3B29/2005) -EPO(EMEA/CHMP/BMWP/94526/2005) Product-class specific Gulideline -IFN-α(EMEA/CHMP/BMWP/102046/2006) -LMWH()EMEA/CHMP/118264/2007)

Monoclinal antibodies Gulideline -IFN-α(EMEA/CHMP/BWP/157653/2007) Product-class specific Gulideline --MAb(EMEA/CHMP/BMWP/403543/2010) Concept paper -rhFSH(EMEA/CHMP/BMWP/94S99/2010) -IFN-β(EMEA/CHMP/8572/2010)

Defines principles General guidelines Quality/Safety/Efficacy Product class specific data requirements

Overarching Guideline （CHMP/437/04）

“Guideline on Similar Biological Medicinal Products”

Quality Under development

-FSH -IFNβ

‧ 國

立 政 治 大 學

‧

N a tio na

l C h engchi U ni ve rs it y

在審查架構方面，由於 1987 年歐盟訂定集中審查程序制度，有關衍生自生 物技術或其他高科技製造之藥品僅得依該程序向 EMA 提出上市審查，在 EMA 下則設有 CHMP 及各生物醫藥品工作小組（Biologics Working Party，簡稱 BWP）。 BWP 的工作負責評估生物技術衍生之醫療產品品質及安全性，並對產品特性提 供科學性建議。其後在 2005 年，CHMP 下設立生物相似性醫藥品工作小組

（Biosimilar medicinal products working party，簡稱 BMWP），就生物相似性醫藥 品相關之臨床或非臨床試驗之直接或間接提出建議，並負責制定、審查及更新上 市審查指導方針，確保有關相似性與比較性之議題獲得全面的處理。由於生技醫 藥品採行集中審查程序，因此審查結果僅由 EMA 出具一項科學性意見，委員會 最終核准決定之有效性遍及歐盟全體會員國⁴⁵⁰。

第二項 歐盟生物相似性藥品法規範分析 一、 總則

依據 2005 年 EMA 公告「相似性生物醫藥產品指導方針」，其所適用之醫藥 品係指與 CHMP 核准上市之藥品為參考藥品之任何生物醫藥品，二者間具有相 似性。亦即，本指導方針所適用之範圍除了涵蓋生物技術所衍生之蛋白質作為活 性成分外，還包括致敏原疫苗、血液或血漿衍生製劑及單株抗體。然實務上，生 物藥品之特性必須能夠完全確認，始能與參考藥品進行比較性試驗。因此，依現 有分析技術觀之，僅有生物技術所衍生之蛋白質、胜肽為藥品活性成分有適用之 可能⁴⁵¹。在參考藥品選擇，申請人必須選擇在歐盟會員國依 2001/83/EC 指令第 8 條規定並取得上市許可之生物藥品，並以其作為品質、安全性及有效性之相似性 研究的基礎。而生物相似性藥品之活性成分、分子結構、生物條件、劑型、濃度 與給藥方式皆應與其參考藥品相同⁴⁵²。

二、 品質議題

為確保生物相似性藥品與其參考藥品間之可比較性與相似性，EMA 針對生 物相似性藥品之品質制定應符合之要件，其中以製程及比較性試驗為品質議題的 審查重點。在製程方面，要求申請人應考量並運用目前科技水準之技術開發生物

450 Alberto Ganan Jimenez & Brigitte Brake, Biosimilars in the European Union – Regulatory perspectives. ICH GCG ASEAN Training Workshop on ICH Q5C, slide 4^th -11^th (May 30, 2011).

451 In principle, the concept of a “similar biological medicinal product” is applicable to any biological medicinal product. However, in practice, the success of such a development approach will depend on the ability to characterise the product and therefore to demonstrate the similar nature of the concerned products. See CHMP/437/04, section 2.1.

452 CHMP/437/04, section 2.2.

‧ 國

立 政 治 大 學

‧

N a tio na

l C h engchi U ni ve rs it y

相似性藥品，且應以製程之最終產物作為臨床試驗之試驗用藥，確保臨床試驗結 果能夠代表未來上市產品之品質。另外，儘管生物相似性藥品劑型須與參考藥品 相同，但申請人仍應就所使用之賦形劑之安定性及相容性提出說明⁴⁵³。品質議題 審查之另一項重點即為比較性試驗，而品質之比較性試驗中，如能證明生物相似 性藥品與其參考藥品間具有高度相似形時，則後續之臨床試驗將可依個案獲得減 免。反之，如試驗結果發現活性物質或不純物具有顯著差異時，申請人則需要執 行更多非臨床及臨床試驗，證實生物相似性藥品的安全性與有效性。在進行比較 性試驗時，申請人應考量並採用符合現在科技水準的分析方法，對於生物相似性 藥品與參考藥品進行特性分析，其中應包括活性成分之組成、物化特性、結構、

純度、與產品相關之異構物和不純物，以及生物活性。而所採用之分析方法應依 國際醫藥法規協合會（International Conference on Harmonization of Technical.

Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，簡稱 ICH）之規 定進行驗證作業⁴⁵⁴。

三、 非臨床及臨床議題

生物相似性藥品上市審查必須提供完整的品質文件，證明其安全性及有效性。

然生物藥品之固有特性，使得生物相似性藥品即使在品質議題中證實與參考藥品 具有可比較性及相似性，仍無法確保二者在臨床上的安全與療效具相似性，故指 導方針建議系爭生物相似性藥品仍應執行之非臨床及臨床試驗⁴⁵⁵。

在非臨床試驗部分仍著重在比較性試驗結果，因此應依據生物相似性藥品之 本身特質，設計足以分析與參考藥品間是否存在反應上差異的試驗方法。在活體 試驗方面，應選擇合適該藥品之動物物種進行比較性之藥物動力學研究及單一劑 量之毒性試驗⁴⁵⁶。在臨床試驗部分，指導方針建議申請人採逐步進行方式，應先 進行藥動學及藥效學，再進行臨床療效及安全性試驗。且在特定之情形下，申請 人應就藥動/藥效學結果說明臨床上之可比較性。另外，在核准上市前，申請人 應提交生物相似性藥品相關安全性資料，證明在臨床上之安全性。在安全性之資 料中，臨床試驗患者數量須足以反應生物相似性藥品及參考藥品發生不良影響的 數據，且應涵蓋不良反應類型、嚴重性和發生頻率之比較性資料⁴⁵⁷。另外，如生 物相似性藥品之適應症屬於長期使用者，則應至少提供為期一年免疫原的追蹤資

453 EMEA/CHMP/BWP/49348/2005, Section 4.

454 EMEA/CHMP/BWP/49348/2005, Section 5.

455 EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005, Section 1.

456 EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005, Section 4.1.

457 EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005, Section 4.3.

‧ 國

立 政 治 大 學

‧

N a tio na

l C h engchi U ni ve rs it y

料，以確認該藥品是否引起個體的免疫反應，影響藥品的安全及有效性⁴⁵⁸。由於 臨床試驗之受試者數目及試驗期間所呈現結果，仍不足以代表或辨識生物相似性 藥品在所有臨床使用之患者可能產生之差異及風險，因此，依據現行歐盟立法規 定，申請人取得生物相似性藥品上市許可後，仍應持續進行藥物安全監測及風險 評估，而相關之安全監測及風險管理計畫須於上市審查程序中予以提交。