第二章 藥品研發與製藥產業之現況及發展
第二節 藥品研發上市程序
a. 產品相關因素（product-related factors）涵蓋了內生性（endogenous）或外生性（exogenous）
抗原決定位（epitope）之產生、胺基酸序列、醣化作用狀態、所使用之原核或真核細胞株、殘 標的與先導化合物（lead compound）47，並透過前階段之簡易毒理、代謝及藥理 之非臨床試驗從中篩選出最佳化的候選藥物，再經由臨床前之動物毒理試驗、安 全性藥理試驗及藥物動力學獲得支持進入臨床試驗之數據，向中央衛生主管機關 申請試驗中新藥（investigational new drug，簡稱 IND），以及進入人體臨床試驗。
而臨床試驗係為證實前揭 IND 所宣稱適應症在臨床上的有效性與合理安全性48。
47 先導化合物是指一種具有藥理或生物學活性的化合物，但仍需進行結構上的修飾或優化，以 改善藥物效力及在藥物動力學上的參數。
48 葉嘉新，支持新藥臨床試驗進行的臨床前要求，新藥開發與臨床試驗，頁 121，秀威資訊科技
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一般而言，新藥上市前的臨床試驗分為三期，而每一期皆有試驗目的。首先，第 一期臨床試驗主要尋求試驗藥品之最大耐受劑量（maximal tolerable dose，簡稱 MTD）、劑量範圍及評估藥品安全性。第二期臨床試驗屬於治療探索期，在較小 受試者樣本範圍下，針對藥品不同劑量之有效性與安全性進行評估，並從中選出 最佳的治療劑量。第三期臨床試驗的目的為治療確認，即在第二期試驗所選出的 最佳劑量，擴大臨床試驗樣本數，進一步評估藥品的有效性及安全性，並為新藥 上市審查的關鍵依據49。以下將就新藥發展程序中各階段之目的及內涵進行說 明。
第一項 新藥探索期
新藥探索期（drug discovery）為新藥開發過程的首要階段，目的係為找到對 於一特定疾病具有高度活性之化合物或分子。然而，在進入合成及篩選具有活性 之分子前，研究人員通常針對疾病的致病機轉進行研究，例如特定基因表現異常 或突變，造成個體表現型之缺損、細胞內的訊息傳導途徑錯誤，進而使細胞週期 調控異常、體內缺乏代謝或生長所需的酵素或荷爾蒙、因外來微生物侵入造成細 胞死亡等，藉此確認造成某特定疾病的主要標的。一旦瞭解致病機轉，藥理學研 究人員將針對引起疾病之標的作為篩選新藥作用的目標，設計一批先導化合物後，
著手進行合成及篩選50，找出活性強、特異性高、具有良好藥物動力學性質及安 全性高的候選藥物51，此一過程為先導藥物最佳化（optimization）（圖 2）。近年 來，新藥篩選所採用「組合式化學」（combinatorial chemistry）可同步合成一系 列具共同特定結構型態之多種化合物，而產生一龐大數量化合物組成之的分子庫
（library）52，加上配合自動化的平行合成技術，使得篩選時程由過去的 2 年縮
股份有限公司，2008 年 3 月。
49 陳恆德等，新藥研發之臨床試驗，新藥開發與臨床試驗，頁 5，2008 年 3 月。
50 先導化合物的篩選方法包括：(1)自然界物質，例如來自細菌、土壤、天然植物萃取物等，都 曾發現具有治療疾病之重要物質；(2)化學合成，即透過化學反應原理，以人工方式在試管內 合成所設計好的化學分子；(3)高通量篩選(high throughput screening，簡稱 HTS)，此為目前廣 泛用於篩選先導化合物的方法，透過合理藥物設計及演算方式，得以一次大量進行化合物測 試，而找出數個具有潛力化合物；(4)基因工程，即在體外基因重組方式合成具有治療疾病之 標的基因，再透過寄主細胞產生標的基因所轉譯之蛋白質或多胜肽片段。參見張睿麟，論製 藥產業之實驗實施免責，第二章藥品開發、專利保護、與製藥產業，政治大學法律科際整合 研究所碩士論文，頁 12，2008 年。
51 篩選出一系列較具潛力的先導化合物，須先進行早期安全性測試，即透過體外的細胞或動物 試驗確認篩選出來之化合物的藥物動力學及毒理特性。
52 忻凌偉，先導化合物最佳化：組合式化學簡介，特定標的之新藥開發，頁 85，教育部顧問室 生物技術科技人才培育先導型計畫醫藥基因生物技術教學資源中心，2005 年。
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短至 2-3 個月內，即可找到候選藥物進行臨床前試驗53。
圖 2、先導化合物經過最佳化後得到候選藥物54
（資料來源：忻凌偉，先導化合物最佳化：組合式化學簡介，特定標的之新藥開發，頁 86，
2005 年。）
第二項 臨床前試驗
臨床前試驗（pre-clinical phase，又稱 pre-IND phase）係為新藥探索及臨床 試驗之間的橋梁，使候選藥物在臨床前試驗的支持下而得以進入臨床試驗，並證 實具有預期之效果。除此之外，臨床前試驗的基礎價值係為確保成為試驗藥物之 候選藥物在臨床試驗的安全性與有效性，進而保障臨床試驗自願受試者的安全與 權益，以符合赫爾辛基宣言中保障人類的人性尊嚴55。因此，透過臨床前試驗規 範，對候選藥物製造品質、合理安全性及預期之有效性進行審查。基於此原則，
臨床前試驗內容包括下列四項：
一、 化學、製造和管制56
為確保試驗藥物的品質及安全性，在臨床前試驗階段之化學、製造和管制須 就之試驗藥物之鑑別性（identification）、品質（quality）、純度（purity）、效價
（strength）及安定性（stability）提供相關資訊，其資訊內容分為原料藥、成品、
53 傳統有機合成的方式進行篩選，從設計、合成到後續傳統生物活性篩選至少約 3-4 個月。若以 平均 6 個循環才能找到候選藥物進行後續的臨床前及臨床試驗，則約 18-24 個月。忻凌偉，同 前註 52，頁 86。
54 忻凌偉，同前註 52，頁 86。
55 赫爾辛基宣言源自於 1946 年，由世界衛生組織在芬蘭赫爾辛基召開世界衛生大會(World Health Assembly，簡稱 WHA)公佈一份醫學研究的倫理準則，明訂以人體作為試驗對象的倫理 規範，其中歸納出三大原則：(1)自主原則：受試者必須係在知情同意下參與試驗，亦即在被 充分告知試驗內容後，自行決定是否參加；(2) 仁愛原則：試驗目的須為可能有益於受試者，
對於參與試驗之受試者應受到最大可能的保護；(3)公正原則：資源分配、利益及風險的分配 必須公平，使實驗之各組所分配之利益及風險相當。參見石慧瑩等，從赫爾辛基宣言審查 ddI 人體試驗，應用倫理研究通訊С，第 19 期，頁 46-48，2001 年 7 月。
56 葉嘉新，同前註 48，頁 124。
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安慰劑與標示四大類。以原料藥而言，應涵蓋其物化特性、製造廠名稱與地址、
製造方法與可接受之規格限量及分析方法。成品部分，則至少應包括列於產品組 成中所有活性及非活性成分之種類及含量、製造廠名稱與地址、製造方法與包裝 過程之流程圖、可接受之規格限量及分析方法，以及安定性試驗之資料（內容需 包含試驗方法及使用之容器）。由於試驗用藥之品質關乎臨床試驗受試者之安全，
因此，CMC 所呈報之資料不足或在安全性仍有疑慮時，後續臨床試驗申請將可 能不被准許，或待補足資料或證實其安全性時，始能進行57。
二、 臨床前有效性
臨床前有效性試驗之目的，除了用以支持宣稱之適應症進入人體臨床試驗外，
並藉此找出最小之人體有效劑量，也有助於解釋未來臨床試驗所觀察到之現象。
臨 床 有 效 性 試 驗 的 資 料 係 透 過 藥 理 學 試 驗 中 的 主 藥 效 試 驗 （ primary pharmacodynamics），以評估藥品的作用機轉或對治療標的產生之藥理作用。另 外還會進行次藥效試驗（secondary pharmacodynamics），以評估非預期治療標的 藥理作用。而藥理學試驗應包括體外（in vitro）及體內（in vivo），例如細胞試驗、
酵素免疫分析、藥物交互作用試驗、有效劑量試驗、劑量反應試驗等58。 三、 非臨床安全性評估
候選藥物除了應具備有效性外，在安全性上更具重要性。因此，非臨床安全 性評估的資料，對於是否能進入臨床試驗極具重要性。安全性評估試驗包括動物 毒理試驗及安全性藥理試驗二大類，其中動物毒理試驗之主要目的在於投予動物 高於人體之治療劑量，測試藥物之毒性反應，用以決定臨床試驗之安全起始劑量。
而試驗種類包括單一劑量試驗59、重複劑量毒性試驗60、生殖毒性試驗61、基因毒
57 有關安全性之疑慮包括：產品由未知物製成、產品無法完整鑑別有效成分、化學結構可能具 有毒性、產品中含有無法鑑別之不純物、藥品在試驗計畫中無法維持之安定性等。參見葉嘉 新，同前註 48，頁 124。
58 同前註。
59 單一劑量試驗又稱為急毒性試驗，係指 24 小時內投予試驗動物測試藥物單次或多次後，觀察 產生之急毒性影響。參見 U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration, Guidance for Industry M3(R2) Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals, 6-7 (January 2010), available at
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm0 73246.pdf. (last visited 08/22/2014).
60 重複劑量毒性試驗是以試驗藥物重覆投予動物後可能產生一般毒性的影響，包括標的器官、
劑量反應關係等。而依據試驗期間，可區分 14-28 天之亞急毒性、1-3 個月之亞慢毒性試驗、
1-2 年之慢性毒性試驗等，同前註，頁 7-9。
61 生殖毒性試驗之目的係在確認試驗藥物是否會損害動物生殖能力或致畸胎之可能性等，同前
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性試驗62、致癌試驗63及局部容忍試驗。另外，安全性藥理試驗之主要目的，則 是為評估試驗藥物之治療劑量可能產生非預期性之不良藥效或病理性生理反應。
一般而言，安全性藥理試驗包括核心群試驗（core battery studies）64及後續與附 屬試驗（follow-up and supplemental studies）65，以確保試驗藥物進入臨床試驗的 安全性。
四、 藥物動力學
臨床前試驗除了必須確保前揭所述之有效性及安全性外，尚須了解其在活體 內的分佈、作用及機轉，作為選擇臨床試驗安全及有效的使用劑量之參考依據。
臨床前試驗除了必須確保前揭所述之有效性及安全性外，尚須了解其在活體 內的分佈、作用及機轉，作為選擇臨床試驗安全及有效的使用劑量之參考依據。