醫藥品上市審查規範與專利權保護之研究 -從學名藥到生物相似性藥品之演進 - 政大學術集成

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(1)政治大學法律科際整合研究所碩士論文 Taiwan National Chengchi University The Institute of Law and Inter-discipline Master Thesis. 指導教授：沈宗倫博士. 治. 政 Chung-Lun Advisor: Professor 大 Shen. 立. ‧ 國. 學. 醫藥品上市審查規範與專利權保護之研究. ‧. -從學名藥到生物相似性藥品之演進. sit. y. Nat. er. io. A Study on the Pharmaceutical Products Approval Regulation and. n. Patent Protection: The a Development of Legislation v from Generic. i l C n Drug h etonBiosimilar gchi U. 研究生：楊馥璟 Student: Fuching Yang. 中. 華. 民. 國. 一. ○. June, 2014. 三. 年. 六. 月.

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(3) 謝辭本論文的完成，首先要感謝指導教授-沈宗倫老師，引領我進入智慧財產權領域，無論是在碩士班研修智慧財產權法專題，或是參與老師共同主持之後基因體時代生醫科技的國科會計畫研究，都使我逐步學習與累積智慧財產權法律的知識。尤其老師的精彩授課與傾囊相授，讓我對於各種領域涉及智慧財產的議題都能有深刻的思考。在論文撰寫期間，感謝老師諸多鼓勵與支持，並提供許多寶貴意見；儘管老師事務繁忙，仍撥冗詳閱論文初稿，並就文中疏漏謬誤與不成熟之處予以指正。而平時，老師除了專注課業指導，仍不時關心學生們生活與工作，並分享許多寶貴的經驗，這一切都使我在研究所期間備感溫暖。. 政治大試委員。陳教授為台灣生物醫藥領域法律及智慧財產權的專家，其以美國醫藥上立市法規與產業研究發展的觀點，提出許多細膩問題與看法，尤其在醫藥品資料專. 論文口試時，特別榮幸與感謝能邀請中正大學財經法律系陳文吟教授擔任口. ‧ 國. 學. 屬保護議題點出我的盲點，使我對文中論點與見解能有另一個全新的思考方向。感謝系上李治安老師在百忙之中仍撥冗擔任口試委員，並悉心審閱論文，以及提. ‧. 供與分享關於美國專利連結制度的看法與建議。除此之外，感謝李老師任法科所 98 級導師期間，對於學生的課業與生活上的關心。感謝所上辦公室的子欣，協. y. Nat. sit. 助我辦理口試所需諸多行政業務，使我口試得以順利舉行。儘管論文仍有許多不. er. al. n. 的肯認。. io. 完整之處，以及待磨練的法律文章撰寫技巧，但感謝老師們對於我在論文上努力. Ch. engchi. i n U. v. 在碩士班就學階段，要感謝系上所有師長們的教導與提攜，使我從完全不懂法律到逐漸認識法律。其中，特別感謝王文杰老師，由於王老師課堂上的指導與推薦，使我有機會將不成熟的期末報告修正後參加第七屆兩岸研究生學校論壇的學術研討會，並且將文章修至完臻後，投稿刊登於智慧財產權月刊；感謝智慧財產研究所的陳桂恒老師，陳老師是國內生物醫藥領域產官學三方兼具的專家，使我在修習陳老師的課程中，得以獲得許多醫藥法規知識與實務經驗，更有助於我論文的撰寫。另外，感謝我曾任職於聯亞生技醫藥開發股份有限公司的王長怡董事長、林淑菁博士及彭文君博士，給予我在職進修的機會，本論文的選題也是來自於該分工作，同時使我能夠以實務與科學的角度詮釋生物相似性藥品議題，希望透過此論文感謝聯亞生技，當然，同時也感謝當時在同實驗室同事們的包容和工作上諸.

(4) 多協助。其次，感謝杏輝醫藥集團的游經理及法務組的同仁，因專利實務工作使我有了新視野，並將其融入論文之中，俾使論文內容更加豐富。還有感謝所有 98 級政大法科的同學們及系所的學長姐與學弟妹們，在學期間有你們在學業上的切磋與陪伴，使我在學業的路上不會感到寂寞。同時也感謝其他在這段期間陪伴我的朋友們，讓我得以抒解諸多的煩躁與壓力。回首 2009 年入學政大法科所，至今五年才完成學業，其中四年在職，且經歷了生物醫藥研發、專利及法務三種不同類型的工作，過程備感艱辛，無論是修課過程必須台北新竹二地跑的勞累與壓力，或是後來論文撰寫過程中因工作繁忙而幾經中斷，都常常讓自己備感焦慮，但這一切都值得。五年來得到許多這生中難得經驗，學習到許多不同領域的知識，更使我勇於自我挑戰。. 政治大法時常回家陪伴，卻一路默默支持我將課業完成。心中除了無限的感謝，也愧感立. 最後及最重的是我的父母與家人，體諒與包容我五年來因課業與工作繁忙無. 未盡子女的孝心。也感謝姊姊在家陪伴與照顧父母，並不時為我禱告，使我可以. ‧ 國. 學. 減少對家中的掛心。. ‧. 感謝這一路所有曾經鼓勵我與幫助過我的每一個人，讓我有機會進入法律的領域，拓展視野。我想論文完成與畢業不是學習的結束，而是法律旅程新的開始。. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. n U engchi. iv. 楊馥璟謹致 2014 年 9 月 9 日.

(5) 中文摘要美國於 1984 年通過「藥品價格競爭及專利回復法」（又稱為 Hatch-Waxman Act），其立法目的在解決美國長期以來原廠藥專利期屆滿後學名藥遲未上市，而導致藥價高昂的問題。該法案核心內容包括簡易新藥申請程序、專利連結制度、 180 天市場專屬期及試驗免責、專利期間回復及資料專屬期。本法案在美國實施 30 年，確實達到降低藥價及促進藥品市場競爭的目的，但同時也引發許多限制競爭的負面效應及批評。而隨著生物科技進步發展出的第一批生技藥品，在 2000 年專利陸續屆滿。隨之而來的是製藥產業對於「生物相似性藥品」的上市審查問題。然生技藥品與化學藥品的本質差異，不宜直接適用學名藥之簡易新藥上市程序。美國對此爭議遲至 2010 年始由國會通過「生物藥品價格競爭與創新法案」. 政治大權規定，仍保有專利有效性與上市審查之連結機制及資料專屬保護制度。惟本法立. （Drug Price Competition and Patent Restoration Act, 簡稱 BPCIA），其中涉及專利案修正專利連結制度而改採專利資訊交換，並給予新生物新藥 12 年資料專屬期。. ‧ 國. 學. 美國國會希望透過本法提供生物相似性藥品快速上市審查之途徑，並在藥品上市前提早解決專利爭端，同時兼顧保護原廠生技藥品的研發成果。. ‧. 本論文將以美國藥品上市法案 Hatch-Waxman Act 及 BPCIA 二項法案為研究. Nat. sit. y. 主軸，並輔以歐盟的立法例為對照。第二章將針對化學藥品及生物藥品之特性與. io. er. 差異作為說明上市審查規範基礎。本文第三章及第四章介紹美國、歐盟與我國學名藥及生物相似性藥品上市審查法規及專利權涉及爭議，第五章則針對美國. n. al. Ch. i n U. v. BPCIA 中有關上市前專利爭端解決程序、12 年資料專屬期及可替換性生物相似. engchi. 性藥品專屬期可能引發之爭議與負面效應進行探討與剖析。第六章則總結本論文之論述並提出建議，提供我國政府未來修法之參考。. 關鍵字：生物相似性藥品、生物藥品價格競爭與創新法案、藥品價格競爭及專利回復法案、專利連結、資料專屬. I.

(6) Abstract In 1984, U.S. Congress enacted the Drug Price Competition and Patent Restoration Act (the “Hatch-Waxman Act”) that resolves the problem of high drug prices resulting from the time gap between the expiration of patents about brand-name pharmaceuticals and the late marketing of low-cost generic drugs. The core provisions in this Act includes an Abbreviated New Drug Application (hereinafter “ANDA”), patent linkage system, 180-day exclusivity, experimental use exception, term restoration and data exclusivity. The Hatch-Waxman Act indeed has raised criticism about much unexpected anticompetitive effect in pharmaceutical market during past thirty years, but it has archived the original purpose of legislation that would lower the drug prices and promote the pharmaceutical market competition. With biotechnology development, the patents for the first generation of biological medicines by recombinant gene technology have gradually expired since 2000. Consequently, the question has emerged on whether the specific approval procedure for “Biosimilar” is necessarily legislated to serve as a guidance for the pharmaceutical industry. However, due to fundamental differences between biologics and traditional pharmaceuticals the ANDA, as such, dosen't work well to these biologics. As a. 立. 政治大. ‧ 國. 學. ‧. consequence, the Biologics Price Competition and Innovation Act (hereinafter. n. al. er. io. sit. y. Nat. “BPCIA”) was enacted by U.S. Congress and takes effects in 2010. Regarding patent system, BPCIA still retain the provisions about the linking FDA approval to the outcome of patent litigation as well as data exclusivity. However, distinct from the patent linkage under Hatch-Waxman Act, BPCIA additionally stipulates the exchanges of patent information between the reference sponsor and the biosimilar applicant, and 12-year exclusivity period for reference drug. By this Act, U.S. Congress purports to facilitate the guidance of establishment for biosimilar application, and concern in resolving patent disputes between the reference drug sponsor and the biosimilar applicant prior to FDA approval. Securing the innovation. Ch. engchi. i n U. v. of reference drugs is also within the gist of this Act. Firstly, the thesis will focus on the approval of pharmaceuticals under the Hatch-Waxman Act and the BPCIA, and comparative studies extending to the legislation of European Union. The second chapter will illustrate the characteristics of both chemical and biological medicines, and establish the basis for further comparison about the two medicines under the procedure of FDA approval. Chapters three and four will elucidate the approval regulations about pharmaceuticals and biosimilars respectively, and the related issue on patent in U.S., European Union and Taiwan. The fifth chapter will introduce the pre-approval patent resolution process, 12-year data exclusivity, and exclusivity for the first approved interchangeable biosimilar and II.

(7) discuss their negative effect. The sixth chapter concludes with suggestions to our government on amending the related laws in the future.. Keyword: biosimilar, Biologics Price Competition Hatch-Waxman Act, patent linkage, data exclusivity. 立. and. Innovation. 政治大. ‧. ‧ 國. 學. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. III. i n U. v. Act,.

(8) 目錄中文摘要......................................................................................................................... I Abstract .......................................................................................................................... II 目錄................................................................................................................................. i 圖次............................................................................................................................... iv 表次................................................................................................................................ v 第一章緒論............................................................................................................ 1 第一節研究背景及動機................................................................................ 1 第二節研究目的............................................................................................ 5 第三節研究範圍............................................................................................ 6 第四節研究方法及架構................................................................................ 6 第二章藥品研發與製藥產業之現況及發展........................................................ 9 第一節藥品之定義與分類............................................................................ 9 第一項藥品定義............................................................................................ 9 第二項藥品分類.......................................................................................... 10 第三項傳統化學藥品與生物藥品之差異性.............................................. 15 第二節藥品研發上市程序.......................................................................... 20 第一項新藥探索期...................................................................................... 21. 立. 政治大. ‧. ‧ 國. 學. n. al. er. io. sit. y. Nat. 第二項臨床前試驗...................................................................................... 22 第三項臨床試驗.......................................................................................... 24 第四項新藥上市申請.................................................................................. 25 第五項新藥監視期...................................................................................... 26 第三節製藥產業特性與展望...................................................................... 27 第一項製藥產業範圍.................................................................................. 27 第二項製藥產業特性.................................................................................. 28 第三項全球生技製藥產業市場現況與發展趨勢...................................... 30 第四項生物相似性藥品市場現況與發展趨勢.......................................... 51. Ch. engchi. i n U. v. 第三章傳統化學藥品上市審查規範與專利權之保護...................................... 63 美國藥品價格競爭及專利回復法.................................................. 63 第一節第一項歷史背景.......................................................................................... 63 第二項專利連結.......................................................................................... 65 第三項藥品專利期間回復.......................................................................... 74 第四項資料專屬保護.................................................................................. 77 第五項試驗免責.......................................................................................... 82 第二節歐盟醫藥品上市法規範與專利權之保護...................................... 87 第一項歐盟醫藥品上市法規...................................................................... 87 第二項醫藥品延伸保護證書...................................................................... 90 第三項試驗免責.......................................................................................... 91 i.

(9) 第四項資料專屬及市場保護規範.............................................................. 92 第三節台灣藥品上市審查法規與涉及專利法之重要規定...................... 95 第一項藥品查驗登記規範.......................................................................... 95 第二項新藥安全監視制度.......................................................................... 96 第三項藥品涉及專利法相關規定.............................................................. 98 第四項資料專屬保護................................................................................ 110 第四章生物相似性藥品上市審查法規解析.................................................... 114 第一節美國生物相似性藥品上市法規.................................................... 114 第一項美國生物藥品立法沿革及審查架構............................................ 114 第二項美國生物相似性藥品上市規範.................................................... 115 第二節第一項第二項第三節第一項. 歐盟生物相似性藥品上市法規.................................................... 140 歐盟生物相似性藥品立法沿革與審查架構概述........................ 140 歐盟生物相似性藥品法規範分析................................................ 142 台灣生物相似性藥品上市規範.................................................... 144. 政治大生物藥品上市法規及審查架構.................................................... 144 立生物相似性藥品上市法規............................................................ 145 ‧. ‧ 國. 學. 第二項第四節美國、歐盟及台灣生物相似性藥品法規之比較........................ 152 第一項上市法規法律位階........................................................................ 152 第二項生物相似性藥品審查規範之差異................................................ 152. n. al. er. io. sit. y. Nat. 第三項專屬期間........................................................................................ 155 第四項早期專利爭端解決機制................................................................ 156 第五章生物藥品價格競爭與創新法案爭議之分析........................................ 158 第一節影響生物相似性藥品進入市場競爭之分析................................ 158 第一項學名藥與生物相似性藥品之上市審查程序差異........................ 158 第二項藥價及市場競爭對生物相似性藥品之影響................................ 158 第三項生物相似性藥品相關市場經驗.................................................... 163 第二節早期專利爭端解決程序................................................................ 164 第一項立法背景與緣由............................................................................ 164. Ch. engchi. i n U. v. 第二項早期專利爭端解決程序對生物相似性藥品上市之影響............ 165 第三節專利制度及原廠藥之資料專屬期................................................ 169 第一項專利保護對新藥研發之重要性.................................................... 170 第二項原廠藥資料專屬期之影響與爭議................................................ 174 第四節可替換性生物相似性藥品之市場專屬期.................................... 177 第一項立法目的........................................................................................ 177 第二項市場專屬期對市場競爭之影響分析............................................ 177 第五節小結................................................................................................ 180 第六章結論與建議.................................................................................................. 182 第一節結論...................................................................................................... 182 ii.

(10) 第一項美國藥品上市審查程序與專利法規連結下之影響與衝突........ 182 第二項歐盟藥品上市審查體制與智慧財產權保護................................ 185 第三項台灣藥品上市審查法規與智慧財產權法規範............................ 186 第二節建議...................................................................................................... 189 第一項醫藥品上市程序與專利權的關係宜分別審視與管理.................. 189 第二項藥品資料專屬期之涵蓋範圍與年限.............................................. 190 第三項生物相似性藥品審查基準制定宜朝向符合國內產業需求.......... 191 參考文獻.................................................................................................................... 193. 立. 政治大. ‧. ‧ 國. 學. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. iii. i n U. v.

(11) 圖次圖 1、化學藥品與生技藥品之分子結構比較.......................................................... 16 圖圖圖圖圖圖. 2、先導化合物經過最佳化後得到候選藥物...................................................... 22 3、藥品研發上市時程流程圖.............................................................................. 26 4、製藥產業上、中、下游結構.......................................................................... 27 5、1981-2011 年全球藥品銷售統計 ................................................................... 31 6、2004-2018 年全球處方藥銷售額及年複合成長率趨式 ............................... 32 7、生技藥品及西藥在處方藥及 OTC 藥品市場上之銷售占有比例................ 33. 圖圖圖圖圖. 8、預估 2018 年全球處方藥銷售前十大公司排名及銷售額............................ 34 9、2018 年前十大治療領域市占率及銷售成長預估分析................................. 36 10、2004-2018 年全球藥品及生技公司投入研發費用及成長率 ..................... 37 11、1999-2012 年美國 FDA 新藥核准數量分析 ............................................... 38 12、新藥核准上市的平均成本............................................................................ 38. 圖圖圖圖. 13、2011 年台灣製藥產業產值分佈比率 ........................................................... 40 14、2008-2015 年我國藥品台灣製藥業營業額 ................................................. 41 15、2003-2012 年台灣生技製藥產業投資額與成長分析 ................................. 42 16、台灣推動 GMP 之演進 ................................................................................. 44. 圖圖圖圖圖圖圖圖圖. 17、GMP 推動後台灣西藥製劑廠數演變 .......................................................... 44 18、我國對生技產業提供之投資獎勵及輔導措施............................................ 46 19、2010-2012 年醫藥與生技領域發明專利主要國家申請量比較 ................. 49 20、2008-2012 年我國醫藥品及生物技術領域專利獲證數量 ......................... 50 21、2008-2012 年本國及外國申請人生物技術及醫藥品類專利獲證數量 ..... 50 22、全球生物相似性藥品法規及指導方針發展時程........................................ 51 23、 2006-2015 年全球生物藥品及生物相似性藥品銷售額及成長趨勢 ....... 53 24、歐洲已核准之生物相似性藥品數量與公司別............................................ 56 25、2007-2011 年歐盟、挪威及瑞典生物相似性藥品成長趨勢 ..................... 57. 立. 政治大. ‧. ‧ 國. 學. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. i n U. v. 圖 26、2011 年歐盟、挪威及瑞典 EPO、HGH、GCSF 生物相似性藥品市占有率圖圖圖圖圖圖. .............................................................................................................................. 57 27、歐洲各國 HGH、EPO 及 GCSF 三大類生物相似性藥品之占有率情形 . 58 28、美國專利期間回復之計算與期間限制........................................................ 76 29、醫藥品為取得許可證無法實施發明專利期間之計算.............................. 103 30、BPCIA 專利訴訟程序流程圖 ..................................................................... 135 31、歐盟生物相似性藥品立法過程.................................................................. 141 32、歐盟生物相似性藥品指導方針架構.......................................................... 141. iv.

(12) 表次表 1、傳統化學藥品與生技藥品之差異比較.......................................................... 19 表表表表表表. 2、2012 年全球處方藥銷售前十大公司排名..................................................... 34 3、2012 年全球學名藥銷售前十大公司排名..................................................... 35 4、2012 年全球生技藥品銷售前十大公司排名................................................. 35 5、2012 年及 2018 年全球前五大癌症藥品銷售排名....................................... 36 6、2011-2015 年專利期屆滿之主要小分子暢銷藥一覽表 ............................... 39 7、2012 年 12 月底前我國已審議通過生技新藥公司之累計件數................... 45. 表表表表表. 8、2014-2018 年專利屆滿之生技暢銷藥品 ....................................................... 52 9、EMA 核准上市之生物相似性藥品 ................................................................ 54 10、台灣生物醫藥公司在生物相似性藥品開發現況........................................ 60 11、美國藥業專利保護之變革 ............................................................................ 75 12、判斷得延長專利權期間之權利範圍範例.................................................. 104. 表表表表. 13、美國生物相似性藥品相關法案重點比較一覽表...................................... 136 14、美國、歐盟及台灣生物相似性藥品法規之差異比較.............................. 157 15、德國取得核准上市之紅血球生成素.......................................................... 163 16、歐洲及美國已上市之重組人類生長激素.................................................. 164. 立. 政治大. ‧. ‧ 國. 學. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. v. i n U. v.

(13) 第一章緒論第一節. 研究背景及動機. 醫藥產業具有高度知識及技術交錯的特性，自為智慧財產權保護標的，而該產業卻又與公共衛生及人民健康有密切的關連，從而形成公私益交錯的特殊情形。正因如此，各國政府制定醫藥上市法規時，在首重患者用藥安全及近用藥品權利外，仍須兼顧新藥研發誘因，始能達到雙贏局面。以美國為首的製藥產業，無論是化學或生物藥品皆有完整且嚴謹的上市法規，以確保公眾用藥的安全及有效性。另一方面，為促進新藥發展，對於醫藥品本身、製造方法及用途乃至治療與診斷. 政治大確認符合法定標準始得上市。因此，業者往往必須投入龐大的資金進行各項試驗，立方法皆為專利保護標的。然而藥品上市前，必須經過衛生主管機關嚴格審查後，以證明其所開發的新藥對於人體具有安全性及有效性，從而使藥品生產成本不斷. ‧ 國. 學. 攀升，也造就美國藥價長期居高不下的情形。對此，不但成為美國政府在醫療保險支出的出沉重負擔，也嚴重影響患者近用藥品的權利。為解決上述情形，美國. ‧. 國會於 1984 年通過的藥品價格競爭及專利回復法案中（Drug Price Competition. y. Nat. and Patent Restoration，又名 Hatch-Waxman Act，簡稱 HWA）設立簡易新藥申請. sit. 程序（abbreviated new drug application，簡稱 ANDA），提供學名藥（generic drugs）. er. io. 有一快速審查及上市之途徑外，同時創設學名藥的市場專屬期（ market. al. v i n Ch term 名藥廠的利益與促進醫藥市場的競爭作用，制定藥品專利期間回復（patent engchi U restoration），以彌補原開發藥廠因進行臨床試驗及上市審查無法實施專利權之期 n. exclusivity），作為學名藥廠挑戰原廠藥專利之誘因。另一方面，為衡平原廠與學. 間。除此之外，原廠對於新藥進行臨床試驗雖係為符合國家醫藥法規及取得上市許可而為，但其努力成果亦屬原廠之智慧財產一部分，應受到一定程度的保護。基此，HWA 修正美國食品、藥品及化妝品法第 355（b）（2），賦予新化學分子及新臨床研究之藥品一段專屬期間，保護原開發藥廠努力成果不會受到不公平之商業使用。然而 HWA 自 1984 年通過實施至今已 30 年，卻引起許多不必要的侵權訴訟，以及立法之初始料未及的逆向和解（reverse payment agreement）及授權學名藥（authorized generic，簡稱 AG）1等所帶來之反競爭作用。儘管 HWA 為 1. 所謂授權學名藥，又稱原廠學名藥，是指由原開發藥廠於專利到期前自行上市之學名藥，通常授權給子公司或其他學名藥廠製造或銷售。由於原開發藥廠自行推出學名藥並非依簡易新藥上市程序(ANDA)，而是以新藥上市程序申請將其原廠藥改為學名藥。由於授權學名藥係以新藥上市程序提出申請，因此，不受首家依 Paragraph IV 之 180 天市場獨占期的限制，仍得在此期. 1.

(14) 醫藥產業帶來不少爭端與負面效應，但卻也成功且快速的引入學名藥進入市場，大幅降低醫療費用支出。在一份美國國會預算辦公事報告也指出，1994 年因學名藥而節省的醫藥支出費用高達 80-100 億美元2。另外，依據 ITIS 的統計報告，美國學名藥的使用率在 1984 年僅 19%，然於 2005 年已成長至 51%。這些數據都證實 HWA 有助於學名藥的替代率與藥品市場的競爭作用。在生技藥品方面，自 1980 年第一批衍生自生物技術的生技藥品上市，至今已超過 30 餘載。而這批生物藥品的專利權期間已在 2000 年陸續屆至，隨之而來的是各種以其為參考藥品的生物相似性藥品（biosimilar）陸續上市與其競爭。然生技藥品的特性與傳統化學分子迥異，不宜直接適用學名藥的簡易上市程序。在各國尚未針對生物相似性藥品制定上市審查規範前，即便能證明其物化性、作用. 政治大. 機制、劑型、劑量、投藥途徑與適應症皆與參考藥品具高度相似性，仍須依照新藥上市申請程序取得上市許可。基此，生物相似性藥品必須如同新藥進行完整的. 立. 臨床前及臨床試驗工作，不僅需要龐大的資金，各項試驗及審查過程更是耗時，. ‧ 國. 學. 除了嚴重延遲上市時程外，更因取得上市的成本過高而反映於藥價上。這些情形不但不利於藥品市場競爭與平抑藥價，同時也影響患者近用藥品的權利。復生物. ‧. 藥品的發展至今已趨成熟，許多致命性或慢性疾病必須仰賴生物藥品始能獲得治療之可能，於此，制定生物相似性藥品簡易申請程序及審查指導方針已成為刻不. sit. y. Nat. 容緩的議題。而歐盟乃於 2004 年制定並頒布生物相似性藥品上市審查法規，為全球最早針對生物相似性藥品上市申請程序提出具體規範的組織區域，並自. io. n. al. er. 2005 年起陸續發佈生物相似性藥品之品質、非臨床及臨床、免疫原性評估及各. i n U. v. 類特定生技藥品等指導方針。歐洲藥品局（European Medicines Agency，簡稱 EMA）. 2. Ch. engchi. 間取得上市許可。又由於學名藥價格低於原廠藥，原廠乃在專利權尚未屆滿與首家學名藥上市前即自行推出學名藥，而有確保藥品市場佔有率之嫌。參見黃慧嫺，專利連結(Patent Linkage)藥品研發與競爭之阻力或助力？談藥品查驗登記程序與專利權狀態連結之發展(上)，科技法律透析，第 21 卷第 2 期，頁 34，2009 年 2 月。另外，美國聯邦貿易委員會(Federal Trade Commission，簡稱 FTC)在 2006 年即宣布針對境內 190 家藥廠進行調查，以瞭解該等行為對於美國藥品市場競爭秩序可能帶來的影響與衝擊；而在 2011 年，FTC 公布一份「授權學名藥：短期影響及長期衝擊報告書」(Authorized Generic Drugs: Short-Term Effects and Long-Term Impact Report)，其中指出原廠推出授權學名藥對後續上市學名藥的市占率及利潤都產生實質影響；除此之外，授權學名藥也造成學名藥廠決定是否依 paragraph IV 申請上市；以及，原廠透過推出授權學名藥作為與學名藥廠談判延遲學名藥上市時點的策略。關於原廠推出授權學名藥所引發之藥品市場競爭秩序影響，詳請參見 http://emmanuelcombe.org/generic.pdf。關於報告書之中文整理分析，請參見孫世昌，FTC 公布授權學名藥策略對市場影響之最終評估報告，法源法律網，2011 年 11 月 23, http://www.lawbank.com.tw/treatise/dt_article.aspx?AID=D000023312#t1(最後瀏覽日： 08/ 22/ 2014)。 Senator Hatch confirmed Hatch-Waxman's success, commenting that it "it saves an estimated $8 to $10 billion for consumers each year." 149 Cong.Rec. S16104, 16104 (December 9, 2003), available at http://www.gpo.gov/fdsys/pkg/CREC-2003-12-09/pdf/CREC-2003-12-09-pt1-PgS16104.pdf (last visited 08/22/2014).. 2.

(15) 於 2006 年核准第一項生物相似藥品 Omnitrope®，到 2014 年 1 月為止，已核准 20 項生物相似性藥品。顯見生物相似性藥品的龐大商機，已成為下一波醫藥市場的兵家必爭之地。反觀醫藥市場最大的美國，雖然早在 2000 年之前已著手研擬法規，但遲至 2006 年美國國會始針對於生物相似性藥品的上市審查程序提出各項法案，並直到 2010 年 3 月 23 日美國總統歐巴馬簽署「保護患者及可負擔照顧法案」（Patient Protection and Affordable Care Act，簡稱 PPACA）將生物製品價格競爭與創新法（Biologics Price Competition and Innovation Act，簡稱 BPCIA）納入其中，而成為美國生物相似性藥品上市審查法規之法源依據。而有關生物相似性藥品之品質、非臨床及臨床、免疫原性評估的導方針則於 2012 年始由 FDA 提出草案。造成美. 政治大. 國延宕生物相似性藥品立法的主要原因，在於生物藥品本質上與化學藥品不同，復生物藥品在美國上市係依「公共衛生服務法」（Public Health Service Act，簡稱. 立. PHSA）提出上市申請與審查，因此，生物相似性藥品並不適用 HWA 下的 ANDA. ‧ 國. 學. 程序。除此之外，生物相似性藥品並非與參考藥品完全相同，倘若僅以生物相等性試驗作為批准上市之依據，將危及公眾生命安全及健康，因而反對生物相似性. ‧. 藥品簡易上市申請之立法。美國生技產業組織（ Biotechnology Industry Organization，簡稱 BIO）即為反對立場之代表之一，並曾在 2003 年向 FDA 請. sit. y. Nat. 求立法禁止審查生物相似性藥品上市3。但學名藥協會（Generic Pharmaceutical Association，簡稱 GPhA）及學名藥業者認為，現今技術的發展及嚴格的製造控. io. n. al. er. 管下，應足以製造安全且有效的生物相似性藥品，不應強制所有申請者進行不必. i n U. v. 要的臨床試驗，而應依據個案藥品活性分子之複雜度及其參考藥上市後不良反應. Ch. engchi. 風險程度規範應行之試驗4。而最終通過 BPCIA 的內容規定，申請人除了對於生物相似性藥品應提出分析性試驗，證明與其參考藥品具有高度相似性外，仍必須進行一定程度的臨床試驗，以評估臨床之有效性及免疫原性的反應。至於是否應執行動物試驗，除動物毒性試驗為應執行項目外，其他則依 FDA 相關部門就申請個案進行判斷。由此可知，美國自 2000 年以來不斷爭執的簡易生物藥品申請程序，最終仍以生物相似性藥品的安全性為優先考量，而採行必須進行一定程度的臨床試驗，以確保公眾的用藥安全。. 3. 4. Biotechnology Industry Organization, BIO Citizen Petition: Follow-on Therapeutic Proteins, 2 (April 23, 2003), available at http://www.fda.gov/OHRMS/DOCKETS/DOCKETS/03p0176/03p-0176-cp00001-01-vol11.pdf. (last visited 08/21/ 2014). Wendy H. Schacht and John R. Thomas, Follow-On Biologics: Intellectual Property and Innovation Issues, CRS Report RL33901, 8 (August 3, 2009).. 3.

(16) 相較於歐洲，台灣在研擬生物相似性藥品上市法規起步甚晚，而產業界早已有數家生物製藥業者看準龐大商機，積極投入生物相似性藥品的開發，但卻遲等不到政府立法及主管機關制定相關上市程序之困境。直到 2007 年 3 月 7 日行政院衛生署（即現行行政院衛生福利部）預告訂定「藥品查驗登記審查準則-生物相似性藥品之查驗登記草案」，並於次年 11 月 28 日正式公告「藥品查驗登記審查準則-生物相似性藥品之查驗登記」，而本準則係參照歐盟 EMA「相似性生物藥品準則及其指導方針」制定。2010 年 3 月 18 日，衛生署（即現行的衛生福利部）即依據本準則核發了第一項人類生長激素（human growth factor，簡稱 HGH）之生物相似性藥品 Omnitrope®之上市許可證。其後，2012 年 1 月 6 日預告「生物相似性藥品查驗登記基準（草案）」，新增特定產品準則中的重組人類干擾素α（interferon-α）。2013 年 2 月 20 日則預告「單株抗體生物相似性藥品查驗登記. 政治大請案。由於我國在生物相似性藥品立法規範起步較晚，政府除了因應產業界迫切立需要相關依循之法規外，也進一步展現推動國內生技製藥產業的決心，而於近年. 基準（草案）」，且並於同年 9 月 4 日公告生效，以因應更多特定類別產品上市申. ‧ 國. 學. 來快速制定與公告施行生物相似性藥品查驗登記基準，以期能跟上世界產業趨勢與產業發展速度，並扶植國內本土生技醫藥產業的發展。然承如前述，我國的查. ‧. 驗登記準則係以歐盟規範為藍本，是否符合我國產業發展，仍有待進一步觀察。尤其在臨床試驗對受試者樣本數的要求，將可能會面臨募集數量不足，或導因於. y. Nat. sit. 健保已給付原廠藥而降低收案比率，不但延宕臨床試驗及上市審查進度，也使在. al. er. io. 國外已完成相關試驗的生物相似性藥品搶先在我國上市，進而弱化我國剛起步之. n. 生物相似性藥品產業。另一方面應注意專利訴訟議題，依據過往許多學名藥廠在. Ch. i n U. v. 開發過程中遭遇原廠以專利侵權訴訟阻礙上市。因此，與學名藥相似地位的生物. engchi. 相似性藥品應以此為借鏡，在投入市場前，應對於相關法規進行全盤性的瞭解。其次，政府除了儘速通過上市法規及給予本土藥廠投資優惠外，更應加強宣導各國在生物相似性藥品的法規範秩序，以促使生物相似性藥品產業不僅限於台灣市場，更能進入其他國家，而在全球生技製藥產業價值鏈中占有一席之地。有鑒於政府近年來積極扶植及推動醫藥產業發展，除了應正視傳統化學藥物長期面臨國外廠商侵權訴訟的打壓外，對於推動生物相似性藥品產業已是刻不容緩。基此，本論文先就美國、歐盟及我國在傳統化學藥品上市審查法規及其涉及專利權與資料專屬保護議題進行介紹，透過不同國家與區域之法規制定與變革進一步深入介紹與探討生物相似性藥品上市審查法規，並就生物相似性藥品在專利權和資料專屬保護之規範與傳統化學藥品之法規上之差異進行比較、分析與討論，藉此提供我國政府在制定法令時應考量之重點，以及廠商發展生物相似性藥品時 4.

(17) 應思考之策略。. 第二節. 研究目的. 醫藥品的發展有賴於專業知識及技術，在申請上市更因各國法規不同而深受影響。換言之，一項醫藥品自研發到上市，不僅面臨專業知識及技術的挑戰，更因法規門檻而使藥品上市面臨更多不確定的風險。復各國法規仍存有差異性，因此，廠商除了熟悉國內相關規定外，對於其他擬上市國家亦應進行瞭解。其次，醫藥品雖具公益性質，但為了鼓勵醫藥品之研發，目前多數國家普遍立法賦予醫藥品一定程度的智慧財產權，其中又以專利權具有最強的排他效力，故藥廠在新藥開發過程中無不採用專利權作為保護研發成果的首要手段。正因如此，醫藥品. 政治大. 的開發及上市必然涵蓋科技、醫藥法規及智慧財產權，其複雜程度高於其他產業，. 立. 而成為高科技、高成本、高風險的產業。. ‧ 國. 學. 相較於歐美，我國製藥產業型態係以學名藥為主，早期廠商對於學名藥涉及智慧財產權議題並不重視，導致不斷受到國外藥廠提出侵權訴訟。除此之外，政. ‧. 府亦未對於學名藥涉及之智慧財產權法規加以重視，而使得國內學名藥廠在國際間長期處於弱勢的狀態。再者，美國透過與各國貿易協定積極要求協定簽署國建. y. Nat. sit. 置醫藥品的資料專屬（data exclusivity）及專利連結制度。我國亦在 2006 年與美. er. io. 國舉行的貿易投資架構協定（Trade and Investment Framework Agreement，簡稱. al. TIFA），即被要求引進上述二項制度。有關專屬資料雖然已經隨著 2005 年藥事. n. v i n 法的修法而增訂新藥資料專屬期，但有關專利連結制度並無實質上的規範，僅要 Ch U i e h n c g 求廠商提出新藥上市許可時，應檢附已揭露的專利字號。由此亦顯見，美國透過自由貿易要求我方必須在醫藥品相關的智慧財產權法規加強制定保護規範，也突顯我國政府在醫藥法規上缺乏長期規劃與完整配套措施。. 除了傳統化學藥品，利用去氧核醣核酸（deoxyribonucleic acid，簡稱 DNA）重組技術製造的生技藥品於 1980 年代首度核准上市，此為醫藥品革命性的進展。至此，醫藥品不再僅限於化學小分子、傳統疫苗、血清等生物製劑，而是可以透過 DNA 重組技術快速發展出具特異性治療標的蛋白質藥物。由於生技藥品在慢性、致命性及自體免疫等疾病的治療效果優於化學藥品，且副作用相對較低，而使得生技藥品在全球醫藥市場的市占率及銷售額皆快速成長。然而第一批生技藥品專利已在 2000 年陸續到期，2009-2019 年期間估計超過 21 項暢銷生技藥品失. 5.

(18) 去專利保護，其總市值超過 500 億美元，隨之而來的即為生物相似性藥品上市的龐大商機。我國在醫藥產業的研發能量仍無法與歐美日等國家相比，因此生物相似性藥品值得成為我國製藥產業發展的另一項途徑，藉此累積研發能量，朝向具有新藥研發能力的目標邁進。有鑒於此，本論文擬透過藥品的上市法規及其涉及之專利權保護爭議，分別探討學名藥及生物相似性藥品的相關規定，並以美國醫藥品上市法規及專利權立法之演進及訴訟面為主，進行介紹與分析。其次，輔以歐盟醫藥品上市法規作為對照。透過美國與歐盟二大醫藥品市場之上市審查法規與專利權保護間的差異，以及立法政策下對醫藥產業的正負面效應，提供我國政府未來在學名藥與生物相似性藥品立法政策之思考。抑或做為廠商拓展醫藥品市場時，研發及布局策略之參考。. 立. 研究範圍. 學. ‧ 國. 第三節. 政治大. 本論文係以醫藥品上市審查法規的角度，探討其所涉及之專利權保護爭議。由於醫藥品的定義涵蓋化學藥、生物藥、植物藥品、中草藥等，只要是用以診斷、. ‧. 治療、減輕或預防人類疾病，或足以影響人類身體結構與生理機能皆屬之。然未. y. Nat. 免論點過於廣泛而失焦，本論文限於化學藥品及生物藥品二類上市審查規範，並. io. sit. 集中探討傳統學名藥及生物相似性藥品在上市審查過程中，與原廠藥之專利權保. er. 護爭議，其中包括藥品上市許可與專利有效性之連結、醫藥品專利延長、試驗免. al. n. v i n Ch 明並分析藥品資料專屬保護對於醫藥品上市過程中產生的影響，以及實務上資料 engchi U 責。另外，由於製藥產業的特殊性，除了上揭有關專利權保護外，本論文也將說. 專屬保護與專利權之間如何交錯運用。其次，本論文以美國法制為討論與分析的主要對象，並輔以歐盟立法演進與現況做為比較。透過兩大醫藥品發展先進之國家與區域的立法例，觀察我國在醫藥品上市法規與其專利保護制度上的法制，並提供未來我國在相關修法時的參考與建議。. 第四節. 研究方法及架構. 美國在生物醫藥技術及產品研發成熟度皆領先各國，同時國民平均所得與人口總數相對高，而為醫藥品的首要市場。因此，美國在醫藥法規的建制往往成為其他國家立法時的主要參考依據。在智慧財產法制上，美國雖然晚於歐洲，但因為對於發明創新採取更積極與開放的態度，使得醫藥品在專利權及其他智慧財產. 6.

(19) 權的發展更為蓬勃與迅速，並成為各國在醫藥品之專利制度與其他智慧財產保護參考之立法例。因此，本文在研究方法將以美國化學與生技物品法規及其涉及之專利權為主要核心，透過專書、國會法案、政府研究報告、聽證會、期刊與法院判決，分析美國立法演進；其後，以歐盟指令、規則及期刊介紹歐洲醫藥品發展下所促使醫藥法規之立法與變革，並分析歐盟有別於美國在醫藥品之智慧財產權保護的立場。在論述完美國與歐盟二大體系，對於我國藥事法規及涉及專利法的規範將透過立法院公報中的立法說明、修正理由與司法判決，觀察近年來的變革對於醫藥產業產生之影響。最後比較美國、歐盟與我國在醫藥品上市審查法規與涉及專利權保護制度上的差異，並以此提出國外之立法例值得學習及借鏡之處。在架構及內容上，為能使讀者瞭解化學藥品及生物藥品在上市審查法規分屬. 政治大. 二套體系乃源自於二者本質上之差異，而有必要論述藥品之定義、藥物開發程序與藥品產業特性。因此，本論文第二章先就醫藥品與製藥產業進行說明，除了依. 立. 據法規解釋化學與生物藥品定義，並以科學的角度比較二者在本質上的差異性，. ‧ 國. 學. 作為後續探討該二類藥品在上市法規為何朝向不同程序的基礎；另外介紹全球醫藥市場環境與發展現況，以檢視我國在醫藥發展的困境與挑戰。. ‧. 論文第三章，係以傳統化學藥品及學名藥上市法規與涉及專利權保護之立法. y. Nat. 演進為主要探討的重點。本章節先以美國推動學名藥上市而制定 HWA，探討美. sit. 國如何調合醫藥上市法規與專利權保護之衝突，其中包括專利連結制度、專利權. al. er. io. 期間回復及試驗免責。另外，進一步論述藥品之試驗資料所衍生資料專屬保護規. v. n. 定的目的與適用範圍。其後，介紹並比較美國與歐盟和台灣同樣在化學藥品及學. Ch. 名藥上市法規與智慧財產權制度上之異同。. engchi. i n U. 論文第四章，除了介紹美國在生物藥品立法沿革，將針對生物相似性藥品在第 110 與 111 次國會的法律提案作全面性的介紹，尤其有關上市審查程序及涉及專利權爭議之重要規範議題。另外，對於歐盟已實施數年之生物相似性藥品之上市審查規範及我國現行生物相似性藥品查驗登記基準也將一一說明，以探究各國在生物相似性藥品法規之差異與發展趨勢。論文第五章，乃就學名藥及生物相似性藥品簡易上市法規間之差異，剖析美國生物相似性藥品上市法規，並就生物藥品特性分析影響生物相似性藥品進入市場的因素。其次，探討早期專利爭端機制的必要性與可能帶來的效應。另外，對於法案中賦予原廠生物藥品 12 年資料專屬期對於生物藥品的市場競爭秩序影響也會進行分析與討論。最後，論述可替換性生物相似性藥品之市場專屬期之必要. 7.

(20) 性及可能引發負面效應的疑慮。本論文第六章之結論與建議，將就本論文第二至第五章綜合歸納美國與歐盟在生物相似性藥品之法規範及過去實施經驗，並點出歐美在藥品上市法規與專利權衍生之爭議議題，提供我國政府或業者未來在生物相似性藥品法規與市場發展之參考。. 立. 政治大. ‧. ‧ 國. 學. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. 8. i n U. v.

(21) 第二章藥品研發與製藥產業之現況及發展第一節. 藥品之定義與分類. 第一項藥品定義藥品係與人體生命及健康相關之特殊產品，用以預防、治療、減輕及診斷人類疾病。隨著科技的進步，藥品類型的發展更趨於多元及複雜，除了以化學合成、天然萃取物、生物技術等有效成分之藥品，近年來更發展出結合生物及化學活性成分之藥品5、生技藥品標定放射線或核種6、透過特殊傳輸系統包覆化學或生物活性成分之各種特殊藥品7，以及基因治療藥物8等，而更能有效針對特定疾病，. 政治大能依其法規申請上市許可。據此，在了解藥品上市法規前，應先確認藥品之定義。立達到治療效果。然無論是以何種型態呈現，皆必須符合各國對於藥品之定義，始以下茲就美國、歐盟及我國藥事法規中關於藥品之定義進行說明。. ‧ 國. 學. 有關藥品定義，世界各國在立法上並無太大差異，依據美國食品、藥品及化. ‧. 妝品法（Food, Drug and Cosmetic Act，簡稱 FDCA）規定第 201（g）（1）規定，藥品須符合下列要件：「一、任何被記載於美國國家藥典、政府公定之國家處方. Nat. sit. y. 及或其補充典籍之藥品；二、任何用於診斷、治療、減輕、預防人類或動物疾病. io. er. 之藥品；三、非食物之任何作用於人類及動物身體構造或生理功能之藥品；四、用於組成前三項所列藥品之成分。」歐盟對於藥品定義則規定於 2001/83/EC 指. n. al. 5. 6. 7. 8. Ch. engchi. i n U. v. 該類藥物稱為抗體藥物複合體(antibody-drug conjugate, 簡稱 ADC)，其係結合抗體與藥物於一體而形成一種新型的標靶藥物。其作用原理是利用抗體的標靶特性將 ADC 送達並與特定之標的細胞結合後，再使 ADC 內的藥物釋出，達到抑制或毒殺特定細胞。一般常見於抗癌藥物之應用，目前已取得美國 FDA 核准上市的有 Adcetris® (Seattle Genetics and Millennium/Takeda) 及 Kadcyla® (Genentech and Roche)。參見陳亭妤、劉瑞芬，淺談生物製劑之發展，當代醫藥法規，第 31 卷，頁 5，2013 年。例如用以治療非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，簡稱 NHL)之 Zevalin®，即以單株抗體 ibritumomab 標定放射線核種 tiuxetan，以提高治療效果。目前常見的藥物傳送系統，包括微脂體(liposome)、奈米微粒白蛋白結合技術、高分子聚合奈米微粒、金屬奈米微粒及分子奈米標靶微粒等。透過這些藥物傳輸系統將藥物直接送達到病灶，除了可以降低藥物活性分子的濃度，更可使系統性給藥產生毒性的副作用也隨之降低，並提高藥物的治療效果。參見汪徽五，抗癌藥品的奈米給藥傳輸，當代醫藥法規，第 26 卷，頁 1，2012 年。基因治療係針對特殊之基因缺陷之疾病所設計之一種治療方式，藉由外來基因送入體內，達到治療或延緩病程的效果。一般將基因送入體內必須透過載體，始能將治療基因送入細胞內進行活化或抑制特定基因之表現。而目前所採用的載體有病毒載體(反轉錄病毒、腺病毒)、微脂體、基因槍或電穿孔等。參見黃麗華，第 18 章-基因治療，中研院分子生物研究所生物資訊核心實驗室，http://bc.imb.sinica.edu.tw/images/biotech/18_20.pdf (最後瀏覽日：02/ 22/2014)。. 9.

(22) 「（a）任何具有治療或預防人類疾病特性之物質或其組合物。（b）令第 1 條第 2 項：施用或投予人類之物質或其組合物，其藉由藥理、免疫或代謝作用，以恢復、矯正或減緩生理功能，或作為診斷之用。」而我國在藥事法第 6 條規定：「本法所稱藥品，係指左列各款之一之原料藥及製劑：一、載於中華藥典或經中央衛生主管機關認定之其他各國藥典、公定之國家處方集，或各該補充典籍之藥品。二、未載於前款，但使用於診斷、治療、減輕或預防人類疾病之藥品。三、其他足以影響人類身體結構及生理機能之藥品。四、用以配製前三款所列之藥品。」綜合上述美國、歐盟及我國對於藥品的定義，其共通要件為「具有診斷、治療、減輕或預防疾病的功能」與「足以影響身體構造及生理機能」。但為避免符合上述要件之任何物質或產品皆被列為藥品，而受到高密度的法規範限制，各國. 政治大. 依據其政策及立法設有例外規定，如美國及歐盟分別排除食品及醫療器材之適用；我國則排除動物用藥，另以其他法規予以規範9。除此之外，美國及我國尚透過. 立. 藥典而具體化藥品之定義。. ‧ 國. 學. 第二項藥品分類. (一). 原料藥. ‧. 原料藥與製劑. sit. y. Nat. 一、. er. io. 原料藥係指藥品中具有醫療效果之活性成分（active pharmaceutical ingredient，簡稱 API）。按我國藥品查驗登記準則第 4 條第 4 款：「原料藥（藥品有效成分）：. n. al. Ch. i n U. v. 指一種經物理、化學處理或生物技術過程製造所得具藥理作用之活性物或成分，. engchi. 常用於藥品、生物藥品或生物技術產品之製造。」每一藥品皆含有至少一種活性成分，始能達到預防、減緩或治療特定疾病之效果10。以暢銷之降血脂藥立普妥（Liptor®）為例，其活性成分為阿托伐他汀鈣（atorvastatin calcium）。另外，原料藥又依其製造來源又可分為化學、動物來源、植物來源、生物技術、細胞培養或發酵等製程11。一般而言，傳統小分子藥物之原料藥多屬化學合成方式製造而得；而生物藥品或生技藥品之原料藥則涵蓋動物或植物之純化物、生物技術合成 9. 楊子弘，論生物相似性藥品之上市規範—以美國、臺灣及中國大陸為核心，國立清華大學科技法律研究所碩士論文，頁 12-13，2012 年。 10 其他非活性成分一般統稱為賦形劑(excipient)，係藥品製劑過程中用以稀釋或均勻活性成分、防腐、黏著、潤滑或著色等特定目的而添加，有助於藥品之安定性、劑型定型、崩解、釋放或吸收等作用。參見巫文玲，全球賦型劑產業現況與趨勢，原料藥及賦型劑產業發展契機，第四章，頁 59-62，財團法人生物技術開發中心，2009 年 11 月。 11 衛生福利部(舊稱衛生署)，西藥查驗登記手冊，頁 11，2008 年 2 月。. 10.

(23) 物、細胞培養或發酵後純化獲得。 (二). 製劑. 依我國藥事法第 8 條第 1 項：「本法所稱製劑，係指以原料藥經加工調製，製成一定劑型及劑量之藥品。」由此可知，所稱製劑係為含有原料藥之完整藥品而能投予患者。一般常見之劑型包括錠劑、散劑、膠囊、栓劑、軟膏劑、液劑、注射劑等12。同條第 2 項，製劑又可分為醫師處方藥品13、醫師藥師藥劑生指示藥品14、成藥15及固有成方製劑16四大類。二、. 新藥、專利藥與學名藥. (一). 新藥. 治政大依據我國藥事法第 7 條規定：「本法所稱之新藥，係指經中央衛生主管機關立審查認定屬新成分、新療效複方或新使用途徑製劑之藥品。」亦即藥品之成分、 ‧ 國. 學. 療效複方或使用途徑之任一項為我國衛生主管機關首次查驗登記上市者，即為我國藥事法所稱之新藥。據此，我國對於新藥並未限定必須為全新活性成分（new. ‧. molecular entity，簡稱 NME），如過去已核准之活性成分而採新複方或新用途之製劑申請查驗登記，仍符合藥事法上新藥之定義。除此之外，藥品查驗登記審查. Nat. sit. y. 準則第 39 條第 2 項亦明文規定：「新劑型、新使用劑量、新單位含量製劑，準用. er. io. 本章新藥之規定。」一般又稱為類新藥或第二類新藥。相較於美國，新藥係指依美國 FDCA 第 355（b）（1）規定提出新藥上市申請（New Drug Application，簡. al. n. 稱 NDA）者。. 12 13. 14. 15. 16. Ch. engchi. i n U. v. 衛生福利部，同前註 11，頁 15。依藥事法第 50 條第 1 項，係指非經醫師處方，不得調劑供應之藥品。即該藥品之使用須由醫師判斷及觀察，而必須由醫師開立處方，再經藥局藥事人員確認無誤而進行調劑。一般藥品包裝上有「本藥須由醫師處方使用」等字樣，即屬於醫師處方藥。指示藥品之安全性較處方藥高，故病患遵循醫師或藥師指示小心使用，而無需經過醫師開立處方箋，例如健胃仙、普拿疼或伏冒等。 http://www.fda.gov.tw/TC/includes/GetFile.ashx?mID=133&id=11391&chk=c89b324d-c166-4d38a521-e7d07df6a1d7 (最後瀏覽日：02/13/2013)。藥事法第 9 條規定：「本法所稱成藥係指原料藥經加工調製，不用其原名稱，其摻入之藥品、不超過中央衛生主管機關所規定之限量，作用緩和，無積蓄性，耐久儲存，使用簡便，並明示其效能、用量、用法，標明成藥許可證字號，其使用不待醫師指示，即供治療疾病之用者。」成藥及固有成方製劑管理辦法第 5 條規定：「本辦法所稱固有成方係指我國固有醫藥習慣使用，具有療效之中藥處方，並經中央衛生主管機關選定公佈者而言。依固有成方調製(劑)成之丸散、膏、丹稱為固有成方製劑。」. 11.

(24) (二). 專利藥. 專利藥（brand name drugs）17通常係指該藥品之活性成分具有專利權保護而言。由於專利藥通常係由原開發藥廠研發、試驗和通過衛生主管機關之審查而為首家上市販售者，並將其活性成分、製劑、製造方法或用途等申請專利保護，故又稱為原廠藥或先驅藥（pioneer drug）。惟應注意的是，所稱專利藥並不等同於新藥，其因新藥未必具有專利權；另外，有些藥品係以已知活性成分開發新用途而獲得專利，亦稱為專利藥。 (三). 學名藥. 相對於前述之專利藥，我國藥品查驗登記準則第 4 條第 2 款對於學名藥定義：. 政治大. 「指與已核准上市之藥品具有相同成分、同劑型、同劑量、同療效之製劑。」一般而言，學名藥通常為原廠藥品之專利已屆滿或失效，經其他藥廠研發製造與原. 立. 廠藥相同成分、劑型、劑量及適應症之製劑，且試驗證明與參考之原廠藥品具生. ‧ 國. 18. ，而由衛生主管機關審查核准上市者。. 學. 物相等性（bioequivalence，簡稱 BE）. 詳言之，學名藥與原廠藥必須具備化學相等性19、生物相等性及臨床/療效相等性 20. ‧. ，而使學名藥投予同一個體時，其吸收、分佈、代謝及清除率皆與原廠藥並無. 「一藥品在劑差異，並具有相同之效果與副作用21。美國 FDA 對於學名藥定義：. Nat. sit. y. 型、濃度、投藥途徑、品質、藥效性能及適應症，均與原廠藥或其參考藥品相當。」歐盟則於 2001/83/EC 指令第 10 條第 2 項（b）明文定義學名藥：「一藥品. io. er. 22. 之活性成分之品質、濃度及劑型皆與參考藥品相同，且依據適當之生物活性試驗. n. al. i n U. v. 足以證明二者具有生物相等性23。」由於學名藥與原廠藥具有相同活性成分、純 17. 18. 19. 20 21 22. 23. Ch. engchi. 專利藥在各國藥事法規上並無明文予以定義及分類，此一名詞定義主要係在區分涉及專利權爭議之相關藥品。所稱生物相等性，依據藥品生體可用率及生體相等性試驗準則第 3 條：「生物相等性係指二個具有化學相等性之同劑型藥品，當以相同條件投與同一組人體時，其藥理效應或有效成分吸收進入全身血液循環或作用部位之量與速率，無統計學上顯著之差異。」化學相等性係指二項藥品之劑型、活性成分之純度、濃度均相同，其他惰性成分及外觀則無一定限制。參見朱兆文，生技藥品及其學名藥之發展趨勢，頁 1，財團法人生物技術開發中心， 2003 年 10 月。臨床/療效相等性即指二藥種品投予同一組人體時，產生相同的臨床效果。同前註 19。 A drug product that is comparable to a brand/reference listed drug product in dosage form, strength, route of administration, quality and performance characteristics, and intended use, see http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/SmallBusinessAssistance/ucm 127615.pdf (last visited 02/15/2013). Article 10.2(b) of Directive 2001/83/EC, “generic medicinal product” shall mean a medicinal product which has the same qualitative and quantitative composition in active substances and the same pharmaceutical form as the reference medicinal product, and whose bioequivalence with the reference medicinal product has been demonstrated by appropriate bioavailability studies…. 12.

(25) 度與療效而具有替換性（interchangable），且開發過程中無須投入活性成分之探索與開發、臨床試驗等之高額成本與風險，其上市價格相對低廉，因此上市後往往能快速達到一定之市占率。三、 (一). 生物藥品與生物相似性藥品生物藥品. 我國藥品查驗登記準則第 4 條第 3 款對生物藥品定義：「依據微生物學、免疫學學理製造之血清、抗毒素、疫苗、類毒素及菌液。」由此可知，生物藥品為源自生物體（例如人體、動植物或微生物）或透過生物技術（例如基因工程或細胞融合瘤技術24）製備之藥品，而得用於診斷、治療、減輕或預防人類疾病。基. 政治大. 此，生物藥品可依其來源、成分與用途區分為傳統生物製劑及生技藥品及診斷試劑三大類。傳統生物製劑係指非以基因重組技術所衍生之產品，諸如血清、抗毒. 立. 素、疫苗、類毒素及菌液等；生技藥品則為基因重組所製造之蛋白質、多肽或單. ‧ 國. 學. 株抗體類等產品25。在美國，依據 PHSA 第 262（i）（1）明文定義生物藥品，係指病毒、治療性血清、毒素、抗毒素、疫苗、血液、含血液成分或其衍生物、致. ‧. 敏原產品、蛋白質（不包括化學合成之多肽）或相似物或胂凡納明（arsphenamine）或其衍生物，用於預防、治療或治癒人類疾病或健康狀況26。在歐盟， 2001/83/EC. Nat. sit. y. 指令之附件一即定義生物藥品必須以一生物物質為其活性分子，且該生物物質來. io. er. 自於生物體或以萃取自生物來源。換言之，歐盟定義之生物醫藥品涵蓋疫苗、人類血液或血漿之衍生物、來自動物或人類之體液或組織的萃取物，以及利用生物. n. al. i n U. v. 技術製備之醫藥品。另外，2309/93/EEC 規則中進一步解釋以「基因工程」獲取. Ch. engchi. 生物活性物質之方法，係指利用重組 DNA 技術、控制原核及真核細胞27（包括轉型之哺乳類細胞）表現重組 DNA 編碼（encode）之蛋白質，或融合瘤及單株. 24. 25. 26. 27. Bioavailability studies need not be required of the applicant if he can demonstrate that the generic medicinal product meets the relevant criteria as defined in the appropriate detailed guidelines. 細胞融合瘤技術係為一種生產單株抗體的技術，其透過已免疫之小鼠脾臟細胞與基因突變之骨髓癌細胞融合後，經由篩選及單株化後，獲取具分泌標的單株抗體之細胞株。湯谷清、朱兆文、秦慶瑤，生物相似性藥品發展現況及趨勢，頁 5，財團法人生物技術發展中心，2012 年。 42 U.S.C. §262(i)(1), The term “biological product” means a virus, therapeutic serum, toxin, antitoxin, vaccine, blood, blood component or derivative, allergenic product, protein (except any chemically synthesized polypeptide), or analogous product, or arsphenamine or derivative of arsphenamine (or any other trivalent organic arsenic compound), applicable to the prevention, treatment, or cure of a disease or condition of human beings. 所謂原核生物(prokaryotes)乃指其遺傳物質因不具細胞核膜而裸露於細胞質中，且細胞質內僅有核醣體而無其他胞器之細胞所組成之單細胞或多細胞生物體，例如細菌及藍綠藻；相對於原核生物，真核生物(eukaryote)係指具有完整的細胞核，且細胞質內富含其他細胞器之細胞所組成之單細胞或多細胞生物體。. 13.

(26) 抗體生產方法。. (二). 生物相似性藥品. 相對於生物藥品，生物相似性藥品泛指衍生自生物技術之生物藥品，其與業經核准上市之參考藥品具有相同活性分子，並在品質、安全性及功效皆與參考藥品具有生物相似性28。換言之，生物相似性藥品並非與其參考藥品具有相等性，而有別於化學學名藥。因此，各國對於該類藥品的命名雖非一致，但皆避免使用「生技學名藥」（biogenerics）一詞，以免產生混淆。歐盟係採用「相似性生物，又稱「生物相似性藥品」；我醫藥產品」（similar biological medicinal product）國、澳洲及韓國皆採用與歐盟相同名詞；美國最初使用「生物仿製藥」（follow-on. 政治大. biologics，簡稱 FOB ），直至 2012 年改採與歐盟相同之生物相似性藥品；而世界衛生組織則稱該類藥品為「相似性生物治療性產品」（similar biotherapeutic. 立. products，簡稱 SBP）；加拿大則為「替代性生技藥品」（subsequent entry biologic，. ‧ 國. 學. 簡稱 SEB）29。由於各國有不同之命名，在定義上亦有略微差異。我國在生物相似性藥品之查驗登記準則第一章總則即明確定義，且適用範圍限於重組胜肽、重. ‧. 組蛋白質為活性成分的生物技術衍生的藥品，並排除疫苗、致敏原產品、血液或血漿衍生製劑及其重組替代物，以及如基因或細胞治療產品等其之生物醫藥產品. Nat. y. 。除此之外，生物相似性藥品必須與其所選之參考藥品具有相同的活性分子、. sit. 30. io. er. 劑型、劑量及投藥途徑。歐盟於 2004 年修正 2001/83/EC 指令時，針對生物相似性藥品增訂第 10 條第 4 項：「生物相似性藥品係指與其參考藥品具相似性，但未. n. al. i n U. v. 符合學名藥之定義之生物醫藥品，特別是該生物藥品和參考藥品在來源及製程不. Ch. engchi. 同時，將必須提出適當之臨床前及臨床試驗相關資訊。而提出的增補資訊之形式及數量必須符合本指令附件一及相關細部指導方針所列之標準。」EMA 則依據本條規定制定「相似性生物醫藥品指導方針」31，對於宣稱與已核准上市之參考藥品具有相似性之生物醫藥品，應提出符合相似性之資訊。在比較性試驗中，必須證明生物相似性藥品在品質、安全性及有效性皆與其已核准上市之參考藥品相似之實質證據。而美國對於生物相似性藥品定義則規定於 PHSA 第 262（i）（2）：「所稱生物相似性藥品係指依據同條第（k）項所提出上市申請之生物產品，該 28. 29. 30 31. 衛生福利部(舊稱衛生署)，藥品查驗登記審查準則-生物相似性藥品之查驗登記，第一章，第(一) 條(2008 年 11 月 28 日公告) 。 Jun Wang and Shein-Chung Chow, On The Regulatory Approval Pathway of Biosimilar Products, 5 Pharmaceuticals 353, 355 (2012). 衛生福利部，同前註 28，第一章，第(四)條。 Guideline on Similar Biological Medicinal Products, CHMP/437/04 (effective October 2005).. 14.

(27) 藥品與其參考藥品具有高度相似性，儘管二者之非活性成分在臨床上具有些微差異。除此之外，該生物藥品與其參考藥品間，在安全性、純度及有效性並無臨床意義上之差異。」儘管生物相似性藥品名稱與定義因各國法規而略有差異，但其定義皆包括三項要件：（1）該藥品必定為生物性產品；（2）其參考藥品係為已核准上市之生物藥品；（3）該藥品與其參考藥品在品質、安全性及有效性具有高度相似性。第三項. 傳統化學藥品與生物藥品之差異性. 雖然傳統化學藥品與生物藥品在各國藥事法規皆屬藥品，但本質上卻有著相當大的差異。除此之外，在製程方面也有極大的不同。正因如此，各國對於化學藥品與生物藥品的上市法規採取不同的審查標準。所謂傳統化學藥品即指利用化. 政治大第二項第三點所述，係源自生物體或透過生物技術製備之藥品。再以生技藥品而立言，其係利用基因重組技術，並利用原核或真核生物為表現載體，生產基因所編. 學合成方法製造分子量小於 500 道爾頓（Daltons）之藥物32；而生物藥品即本節. ‧ 國. 學. 碼之重組蛋白質、荷爾蒙、多胜肽片段、抗體等產物。由此可知，此二種藥品在來源上即有不同，此亦是造成本質、特性及治療應用差異的最大原因。以下將就. ‧. 傳統化學藥物及生技藥品間之本質、製程、免疫原性及治療應用上之差異進行說. y. sit. 本質之差異. io. er. 一、. Nat. 明與比較。. al. n. v i n Ch 品約介於 5-200 kDa ，二者在分子量上即呈現 e n g c h5i到U4000 倍的差距（圖 1）。因此，首先在分子物化性質之比較，傳統化學藥品的分子量僅 0.05-1 kDa，生技藥 33. 對於傳統化學藥物通常稱為小分子藥物，而生技藥品則為大分子藥物。其次，以. 分子結構觀之，傳統化學藥品多以雜環結構為主之化合物34，且各原子之間以共價鍵（covalent bond）35形成鍵結而具有較高之穩定性，不易受到外在環境變化. 32. 33. 34 35. Lipinski, C. A., Lombardo, F., Dominy, B. W., Feeney, P. J. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. 46 Advanced Drug Delivery Review 3, 7 (2001)；又，本文所指「道爾頓 (Daltons, Da)」乃指化學分子之單位，一般採千進位，即 1000 Da 即等於 1 kDa。人類荷爾蒙之分子量較小，如胰島素約 5.8 kD、生長激素為 22 kD、白血球顆粒細胞群落因子 19.6 kD；而重組之抗體或疫苗生技藥品之分子量則通常大於 100 kD 以上，例如單株抗體莫須瘤(Rituxan®)分子量達 145 kD，癌思停(Avastin®)則為 149 kD。雜環化合物係指組成環狀結構的分子包括碳、氮、氧或硫等分子。共價鍵為兩個電負度相差不大或相等的兩原子共用電子對而形成之化學鍵。相關資訊請參見教育部數位學習資源，http://content.edu.tw/senior/chemistry/tp_sc/content1/number3/2/10-3.htm (最後瀏覽日：05/08/2014)。. 15.

(28) 及進入體內受到胃酸及酵素的破壞，而失去活性；生技藥品係以胺基酸（amino acid）為單位，各胺基酸間彼此以胜肽鍵（peptide bond）組成一級結構之多胜肽，再以氫鍵（hydrogen bond）、疏水性鍵結或凡得瓦力形成並摺疊成正確的三級或四級結構之蛋白質。然而這些鍵結容易受到外在溫度、酸鹼值之影響而變性，復生物體內有許多酶對特定胺基酸之排列具有專一識別性而將其水解（hydrolysis），失去原有之活性36。也正因為二者間之分子結構差異，造成劑型及投藥途徑上的不同。以化學藥品而言，因其結構穩定且分子小而容易吸收或滲透，一般以口服之粉狀、錠劑、膠囊或液體為主，抑或外用之乳膏或凝膠等劑型；生技藥品則因分子量大，且易受腸胃道酸鹼值及酵素之破壞，一般以靜脈注輸、皮下或肌肉注射之針劑為主。而且為求藥品之穩定性，主要為液態並低溫保存，或採用晶凍注射劑型（lyophilized injection）37。除此之外，蛋白質藥物若以真核細胞作為表現. 政治大（glycosylation ），而此對於蛋白質在體內之半衰期（half-life）及聚集作用立（aggregation）具有重要的意義。. 載體時，蛋白質於細胞質內透過後轉譯（ post-translation ）進行醣化作用. ‧. ‧ 國. 學. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. i n U. v. 圖 1、化學藥品與生技藥品之分子結構比較（資料來源：Cecil Nick, Parexel）二、. 36 37. 製程及其所造成之差異. Lewin，Genes VI, Oxford 6th, 13-19 (1996). 晶凍注射劑是應用冷凍真空乾燥技術，將液態或具有水分的藥品在低溫及低壓環境下，使藥品的水分直接由固體變為氣體後再被排除，成為乾燥的粉末或結晶狀。一般在使用前，加入賦形劑或生理鹽水將藥品回溶後再進行注射或注輸。. 16.