第四章 生物相似性藥品上市審查法規解析
第四節 美國、歐盟及台灣生物相似性藥品法規之比較
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(四) 小結
承前所述，生技藥品的特性使得生物相似性藥品無法與原廠生技藥品完全相 同。因此，生物相似性藥品並非生技學名藥，也不適用傳統學名藥之上市審查法 規，而須一套專門的審查準則以供產業遵循與官方審查之依據。相較於生技新藥 所需要的審查資料，生物相似性藥品需要更多 CMC 資料，其係因生物相似性藥 品在此階段中需進行分子結構、生物活性、不純物與安定性等比較性試驗，以證 明與其參考藥品具有相似性。當有足夠 CMC 的資料證明相似性，後續非臨床及 臨床試驗部分項目可能得依個案獲得減免，此將可以縮減開發時程，有助於產品 上市。另外，由於審查所提供之試驗的樣本數仍無法完整反應生物相似性藥品在 臨床使用上的安全性，且生技藥品之免疫原性所造成用藥的安全及功效上難以在 少數樣本中呈現。考量生物相似性藥品的安全與上市之時效性，故準則中要求申 請人在提出審查同時，即應提供完整的藥品安全監視及上市後風險管理計畫，並 於上市後確實遵循藥物安全監測責任，並且對於藥品安全相關資訊應定期提出報 告與紀錄。
第四節 美國、歐盟及台灣生物相似性藥品法規之比較
第一項 上市法規法律位階
綜觀美國、歐盟及台灣在生物相似性藥品上市審查相關規範的制定位階，美 國是以國會議案表決通過 BPCIA 後，將其規定納入 PHSA 之修正條文而成為法 律之一部分。歐盟則在 2004/27/EC 指令中明確定義生物相似性藥品，並授權 EMA 對相似性生物藥品制定產業遵循與官方審查的指導方針，以規範申請人應提交之 申請資料與建議應遵循之試驗準則。台灣現行實施的「藥品查驗登記審查準則-生物相似性藥品之查驗登記」的法源依據，係以藥事法 39 條授權衛生主管機關 對於藥品之查驗登記、申請、審查程序、核准基準及其他應遵循事項以藥品查驗 登記準則訂定之，此屬行政機關制定的行政命令。其次，台灣與歐盟不同之處在 於，歐盟立法過程中先於指令明定生物相似性藥品之定義與要件，並在其附件中 規範上市審查應檢附之基本文件，而台灣則就生物相似藥品之定義、要件及應檢 附之資料，全由行政主管機關予以制定相關規範。
第二項 生物相似性藥品審查規範之差異 一、 參考藥品選擇
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各國對於生物相似性藥品之核准共同要件，係與參考藥品具有高度相似性。
因此，申請人提出上市審查之資料中，無論係為是 CMC、非臨床或臨床之資料 都必須具備比較性試驗之數據，以證實與參考藥品具有相似性，始能取得上市許 可。基此，生物相似性藥品開發之首要工作即應選定參考藥品，且全程皆應採用 相同之參考藥品，如此才能確保比較性試驗之比較對象的一致性。
目前已有生物相似性藥品上市法規之國家或區域，對於參考藥品選擇皆有一 定限制。以美國而言，參考藥品必須係依 PHSA 第 351（a）取得上市許可之生 物藥品，如以非美國境內取得核准之生物藥品作為參考藥品者，申請人必須額外 提供銜接性試驗的資料，其中必須包含該參考藥品（comparator）與美國已核准 上市之參考藥品之比較性試驗資料489。歐盟與美國規定相同，申請人應選擇之參 考藥品必須係為在歐盟經濟體內之會員國已取得核准上市者，而對於選擇歐盟會 員國境外上市之生物藥品作為參考藥品時，須進行銜接性試驗，以證明非歐盟境 內核准之參考藥品與已核准者具有可比較性之資料，間接證明生物相似性藥品與 歐洲境內核准之參考藥品是具有相似性。在台灣，依據現行之「藥品查驗登記審 查準則-生物相似性藥品之查驗登記」，申請人僅得選擇在台灣已經取得查驗登記 許可之生物藥品作為參考藥品。換言之，非在台灣已取得之上市許可之生物藥品，
不得做為生物相似性藥品上市審查過程中之參考藥品，亦不得透過如同美國或歐 盟所採行銜接性試驗，間接證明生物相似性藥品之可比較性與相仿性。然而此一 限制使得部分未在台灣申請上市之生物藥品，未來業者擬開發生物相似性藥品時 將無參考藥品可供選擇，而必須以新藥上市之途徑提出申請，並進行全套的臨床 試驗規模。又台灣之藥品市場規模小，並非所有生物藥品會在台灣申請上市。有 鑑於此，目前台灣衛生主管機關已經考量開放台灣以外已核准之生物藥品得為生 物相似性藥品之參考藥品，惟現行將面臨之挑戰是必須建立銜接性試驗之比照標 準，以解決前述之問題。
二、 可替換性
所謂「可替換性」，是指取得生物相似性藥品之上市許可之藥品，無須醫師 開立處方箋或事先評估，而得以直接替代參考藥品。美國在生物相似性藥品的立 法過程中，部分法案明文禁止 FDA 作出生物相性藥品與參考藥品間具可替換性 之核准決定，然部分法案則允許申請人在符合法定要件與提供證明資料下，可取
489 US Department of Health and Human Services, Guidance for Industry-Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product, section V (Feb 2012), available at
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UC M291128.pdf (last visited 01/26/2014).
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得可替換之生物相似性藥品，而現行通過之 BPCIA 即為後者。儘管美國立法允 許「可替換性」，但目前 FDA 尚未制定公告可替換性之分析方法及指導方針。歐 盟則不允許生物相似性藥品可直接取代或替換參考藥品，目前有 12 個歐盟會員 國明文禁止生物相似性藥品不得標示與參考藥品間具有治療相等性及可替換性，
亦即禁止生物相似性藥品得直接替換參考藥品，以確保患者用藥安全之權利490。 台灣依據現行公告實施之「藥品查驗登記審查準則-生物相似性藥品之查驗登記」，
未明文規範生物相似性藥品是否可直接替代參考藥品。又生物相似性藥品之品質、
非臨床及臨床議題之審查皆採比較性研究（相仿性研究），而非如同化學學名藥 係以生物相等性試驗證明其與參考藥品在臨床上具有相等性，由此認為，台灣在 生物相似性藥品並未允許在未經醫師之評估或開立處方箋下，即可自行替換。其 次，縱使台灣未明文禁止生物相似性藥品得以替換參考藥品，但法規並未允許可 在處方箋標示生物相似性藥品具有可替換性。何況，生物相似性藥品之使用皆須 經由醫師開立處方箋始能取得，在目前科學技術尚無法證實參考藥品與生物相似 性藥品二者間可達到完全一致性，在替換的過程中，如無臨床試驗證實相互替換 之不具不良反應風險時，醫師往往不願開立非患者原使用之生物藥品之處方箋。
三、 適應症外推
生物相似性藥品之適應症外推，乃指對某項適應症治療的生物相似性藥品，
可推論至參考藥品所治療之其他適應症491。然而被推論的某些適應症並未實施相 關之臨床試驗，僅依據過去之臨床經驗、文獻資料及系爭生物相似性藥品與其參 考藥品間相似的作用機制，而先核准被推論之其他適應症。因此，有關適應症外 推仍須考量下列因素。首先，申請人必須提供生物相似性藥品與參考藥品間具有 相同作用機制，或/及所涉及之受體係為相同。其次，針對不同族群間，應能證 明二者之藥物動力學及藥物在活體內的生物分布情形為相同。另外，申請人對於 應能充分證實被推論之適應症，不會有安全性及免疫原之疑慮。易言之，適應症 外推因未經個別之臨床試驗證實與參考藥品所核准之適應症具備可比較性（相仿 性），乃是透過二者的作用機制相同而予以核准生物相似性藥品可適用於其他與 參考藥品相同之適應症，但仍需就族群間、投藥方式、可能引發之免疫原與安全 性進行考量，而要求申請人仍應提供相關之書面資料，以解決上述之可能發生之 問題。美國492、歐盟493及我國採行有條件開放生物相似性藥品得適應症外推，惟
490 GaBI, supra note 128.
491 衛生福利部，同前註 28，第三章，第(一)條，第 4 項。
492 US Department of Health and Human Services, supra note 489.
493 歐盟對於生物相似性藥品適應症外推要求申請人仍應提供有關被推論之適應症相關之證明資
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目前實際被准予適應症外推個案並不多，目前僅 Omnitrope®在美國及歐盟上市審 查時提出生長激素缺乏症（growth hormone deficiency，簡稱 GHD）之比較性臨 床試驗資料，除取得 GHD 上市許可，並外推至與參考藥品 Genotropin 之其他所 有適應症。
第三項 專屬期間
醫藥品之專屬期間係各國政府在行政上對於醫藥品之開發者賦予額外的一 段市場專屬保護期間，其性質與專利權保護發明技術的排他性質有所不同。無論 是在一般傳統化學藥物或生物藥品，各國皆有專屬期間的相關規定，惟對於原開 發藥廠，抑或鼓勵學名藥或生物相似性藥品所給予之專屬期間的規定和期間皆有 所不同。
在美國，在化學與生物藥品的審查本就採行雙軌制，因此在化學藥品與生物 藥品之新藥，其所賦予的資料專屬期，即規定在不同的法案內。以化學新藥而言，
區分為新化學實體及新臨床研究或增補申請，分別給予 5 年及 3 年之資料專屬期。
另外，對於小兒試驗則額外給予 6 個月的專屬保護，而孤兒藥則給予 7 年。但在
另外，對於小兒試驗則額外給予 6 個月的專屬保護，而孤兒藥則給予 7 年。但在