第四章 生物相似性藥品上市審查法規解析
第一節 美國生物相似性藥品上市法規
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第四章 生物相似性藥品上市審查法規解析
第一節 美國生物相似性藥品上市法規
第一項 美國生物藥品立法沿革及審查架構
美國自 19 世紀初首度發展出預防天花的疫苗及治療白喉的抗毒素，當時僅 由美國政府機關及其轄下之公共健康實驗室負責生產與管理疫苗及抗毒素。然而 隨著開放私人藥廠製造及販售疫苗，許多小型製造廠並未進行嚴格的品管作業，
復美國政府對於藥品製造及上市是由各州自行立法管轄，而未有聯邦法規對藥品 之安全性及製造作業進行規範與查核。終於在 1890 年代後期爆發大規模的破傷 風桿菌污染白喉抗毒素，造成 13 名孩童死亡，隨後又於 1901 年天花疫苗的污染 事件也導致 9 名孩童喪失性命。這二起事件引起美國國會及公眾的重視，意識到 生物藥品的製造並非單純將原料秤重包裝的製程。因此，1902 年由美國國會制 定生物藥品管制法（Biologics Control Act），而成為美國第一個全國性之藥品監 督管理法案，其中透過上市前審查程序取代過去上市後的監督管理354。而生物藥 品管制法對於生物藥品定義為，用以預防及治療人類疾病或狀態之病毒、治療血 清、毒素、抗毒素或其相似物355，並授權國家衛生研究院（National Institute of Health，簡稱 NIH）之前身「衛生實驗室」（Hygienic Laboratory）為主管機關，
負責生物藥品上市前之審查作業，聯邦政府僅就其生產、標籤及美國州際間之運 地送進行監控356。1944 年美國國會重新對生物藥品法進行修訂並重新編入法典，
即為今日公共健康服務法案（Public Health Service Act，簡稱 PHSA），此後 FDA 依據 PHSA 對於生物藥品進行上市審查工作357。時至今日，美國在藥物審查上市 規範上係依傳統化學藥物及生物藥品分別適用 FDCA 及 PHSA 之雙軌模式，惟 少部分的生物藥品，如胰島素（insulin）、人類生長激素（hGH）等序列及分子 較小的重組胜肽得例外依據 FDCA，進而適用 HWA 之相關規定。
在審查組織架構方面，1972 年生物藥品管制作業由 NIH 下的生物製劑標準
354 David M. Dudzinski, Reflections on Historical, Scientific, and Legal Issues Relevant to Designing Approval Pathways for Generic Versions of Recombinant Protein-Based Therapeutics and Monoclonal Antibodies, 60 Food and Drug Law Journal 143, 146-147 (2005).
355 Id.
356 Id., at 148.
357 依據公共健康服務法第 262 條第(i)(1)中對於生物藥品定義，用以預防、治療或治癒人類疾病 或類似狀態之病毒、治療血清、毒素、抗毒素、疫苗、血液、血液成份或其衍生物、致敏產 物或其相似物。
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部門（Division of Biologics Standards）移轉至 FDA 轄下的生物製劑檢定局（Bureau of Biologics），即今日的生物製劑評估及研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research，簡稱 CBER）。但隨著科技的發展，生物技術所衍生的藥品已非單 純的重組蛋白、疫苗、血液或其衍生物等單一類別醫藥品，而是結合生物藥品、
傳統藥物或裝置的醫療產品，這使得 FDA 難以判斷應該類產品之歸屬類別，進 而應交由轄下權責單位進行審查。因此，於 1991 年 FDA 針對 CBER 及藥物評 估及研發中心（Center of Drug Evaluation and Research，簡稱 CDER）發佈跨中 心協議。依據本協議，傳統生物藥品358及大多數生技藥品交由 CBER 審查；僅 由少數生物藥品過去因依循 FDAC 審查上市，繼續由 CDER 監管。直到 2002 年，
FDA 宣佈將所有新藥審查工作統一交由 CDER，而 CBER 則專責於疫苗、血液 安全性、基因治療及組織移植的審查工作。自 2003 年 6 月 30 日起，大多數的治 療性生物藥品皆由 CDER 依據 PHSA 第 262 條進行審查359。
第二項 美國生物相似性藥品上市規範
2010 年 3 月 23 日，美國總統歐巴馬簽署「患者保護及可負擔照顧法案」
（Patient Protection and Affordable Care Act，簡稱 PPACA）360，本法授權 FDA 針 對生物相似性藥品制定一加速上市審查程序。本法案之源起係因第一代生技藥品 專利期於 2000 年陸續到期，然未伴隨低價之生物相似性藥品上市，造成生技藥 品即便已過專利期保護，卻因缺少競爭者進入市場，造成生技藥品藥價長期居高 不下。對此，生物相似性藥品是否應制定一套快速審查上市規範，或直接適用 HWA 規定，各界意見不一。美國學名藥協會認為，FDA 過去依據 HWA 已經核 准一系列分子量低度到中度的生物相似性藥品（例如胰島素、生長激素），隨著 科技提升應允許更複雜的生技藥品361。學名藥廠立場也認為，只要嚴格控管製程，
以及對最終產品完整定性下，不應強制要求所有生物相似性藥品進行非必要性的 臨床試驗，而應依據個案要求進行不同程度的生物相等性試驗362。關於此點，有 些論者認為部分生物相似性藥品應能適用 Paper NDA 途徑，因為法規未要求生 物相似性藥品必須與原廠藥完全相同，而是申請人在申請時提出臨床資料證明申
358 即指疫苗、血液、血液製品、抗毒素致敏產物。
359 由 CDER 審查監管藥物包括：單株抗體、治療用蛋白質(如干擾素、血栓溶解酶)、免疫調節 劑(非疫苗及致敏產品類)、生長激素、細胞激素及改變體內造血細胞的單株抗體；而 CBER 負責傳統生物藥品如疫苗、致敏產品、抗毒素、抗蛇毒血清、蛇毒及血液或血液製品，包括 重組血漿衍生物(透過生物技術生產之凝血因數)，詳細請參見 Judith A. Johnson, FDA Regulation of Follow-On Biologics. CRS Report RL34045, 8 (April 26, 2010).
360 Pub. L. No. 111-148, 124Stat. 119 (2010).
361 Wendy H. Schacht and John R. Thomas, supra note 4, at 8.
362 Id.
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請上市的生物相似性藥品符合安全性及有效性，而這些資料得仰賴原廠藥或協力 廠商之相關實驗數據。申請人只須證實這些數據與其製造之生物相似性藥品具適 切性及相關性，或另外補充臨床數據說明二者間的差異性。但如第二章第一節第 三項之說明，生技藥品的特性有別於傳統化學藥物，尤其結構的複雜性及製程等 因素，影響其最終產品的純度及有效性。為確保患者的用藥安全，美國生物技術 產業組織（Biotechnology Industry Organization，簡稱 BIO）反對制定生物藥品簡 易申請程序，尤其現行科技仍無法提供完整數據，證明生物相似性藥品之安全性 與有效性得以替換原廠藥時，核准上市應採行與新藥相同審查程序與標準。
為能解決生物相似性藥品上市審查問題，2006 年 9 月 29 日首次由美國眾議 院議員 Waxman 與參議院議員 Schumer 在第 109 次國會中提出「拯救生命藥品取 得法案」（H.R. 6257/S. 4016），本法最終雖未通過，但成功地掀起美國對於生物 相似性藥加速上市審查之立法議題363。隨後在 2007 年，美國國會參眾議院於第 110 次國會會期針對 PHSA 一共提出六項修正草案，於 2009 年第 111 次國會也 先後提出四項修正法案。最終在 2010 年由參議院通過眾議院提案之 H.R.3590 法 案，並將先前 S.1695「生物藥品價格競爭與創新法案」（Biologics Price Competition and Innovation Act, BPCIA）的提案內容納入本法案中的「創新醫療近用之改善」
（Improving Access to Innovative Medical Therapies），即為現行 PHSA 第 262 條生 物藥品上市法規。以下茲就美國生物相似性藥品立法過程及法規範進行介紹與分 析。
一、 第 110 次國會法案
(一) 拯救生命藥品取得法案（The Access to Life-Saving Medicine Act，
簡稱 ALSMA，H.R. 1038/S.623）364
本法案係由眾議院議員 Waxman 提出，目的為修訂 PHSA 第 351（i）、（k）
款關於「簡易生物藥品申請」（Abbreviated Biological Product Application，簡稱 ABPA）途徑，提供「可比較性」（comparable）或「可替換性」之生物藥品能夠 依本法案迅速提出申請上市審查365。
363 Parker Tresemer, Interest in the balance FDA regulations under the Biologics Price Competition and Innovation Act, 16 UCLA Journal of Law & Technology 17 (Spring 2012).
364 H.R. 1038 / S. 623: The Access to Life-Saving Medicine Act, 110th Congress, 1st Session (2007).
365 ALSMA 將依本法案申請之生技藥品區分為比較性及可替換性生技藥品。所謂「比較性」係 指系爭生技藥品進行化學、物理、生物分析、其他非臨床試驗及參考藥品用於特定適應症之 安全性、純度及有效性的必要臨床試驗中所獲取之資料，足以證明與參考藥品之間並無臨床
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1.
審查與上市核准程序依據 ALSMA 提出 ABPA，申請人應提供下列資料366：
(1) 證明系爭生技藥品及其參考藥品為可比較性或可替換性之資料；
(2) 證明系爭生技藥品及其參考藥品具有高度相似之主要分子結構之 資料，縱使二者在異質性（heterogeneity）、不純物或降解作用特性 具有微小差異者。但如符合下列情形，即認定系爭生技藥品與參考 藥品在主要分子結構上具高度相似之特性：
i. 系爭生技藥品及其參考藥品之分子結構差異僅源自於後轉譯 修飾作用、轉譯或轉錄所生之不純物，或胺基酸序列產生微小 差異者；
ii. 屬於多醣類之系爭生技藥品及其參考藥品具有相似的重複醣 類單位，縱使醣類單位數量不同或因後轉譯修飾作用產生差異，
仍包括之；
iii. 屬於醣化蛋白（glycoprotein）367之系爭生技藥品及其參考藥品 間之分子結構差異僅源自於後轉譯修釋作用、轉譯或轉錄作用 而生之不純物、或胺基酸序列之微小差異，以及二者間具有相 似的重複糖類單位，縱使二者間因後聚合修飾作用而產生微小 差異，仍包括之；
iv. 由多核酸組成之系爭生技藥品及其參考藥品具有相同之去氧 核醣核酸或核醣核酸序列；
v. 無法完整定義之複合性生技藥品具有相似治療用途，例如活毒 生物藥品用於相同適應症。
未符合上述五項條件之生技藥品，基於上述列舉或其他足以能證明與其參考 藥品在主要分子結構上具有高度相似性的資訊，FDA 仍得視需要裁定。
(3) 在已知參考藥品作用機制時，應提供證明系爭生技藥品及其參考藥 品在相同條件、建議處方或依其建議之標示下，具有於相同作用機
上顯著差異；而「可替換性」則是與參考藥品間具有可比較性外，預期其用於患者將產生與 參考藥品之相同臨床結果。
366 H.R. 1038/S. 623, 110th Cong. §3(a)(2) (2007) (proposed 42 U.S.C. §262(k)(2)(A)).
367 所稱醣化蛋白，係指蛋白質在後轉譯修飾作用的過程中，碳水化合物以共價鍵方式連結於多 肽之側鍊。一般醣化作用分為二類，分別為 N 端及 O 端之醣化作用。前者為碳水化合物之糖 鍊連接於天冬醯胺的胺基的碳原子上，後者則發生於絲胺酸、蘇胺酸等之羥氧基上。