關鍵字：表面證據、顯而易知、先前技術 案號：104 F.3d 1339, 41U.S.P.Q.2d 1451 日期：1997
壹、案情摘要
自專利商標局之專利複審委員會（以下簡稱 PTO 複審委員會）駁回 Nancy G. Mayne、Rama Belagaje、Paul J. Burnett 及 Hansen M. Hsiung（以下合稱為 Mayne）等人所提出之第 07/686,016 號專利申請案之後，Mayne 上訴聯邦巡迴 法院，主張其發明不具顯而易知性，就算為有表面證據（prima facie）之個案，
因其具有兩個非預期可得之結果，也應視為非顯而易知。
由於基因工程的發展，使得人類可以分割與重組已知的蛋白質，以創造新 的與有用的蛋白質。蛋白質是一種大型的聚合分子，由縮氨酸（peptide）連接 氨基酸（amino acids）形成之縮氨酸鏈（peptide chain）而組成。縮氨酸鏈之一 端為氨基群（amino group），另一端為羰基群（carboxyl group）。雖然天然氨基 酸僅有 20 種，但每一種氨基酸之邊鏈（side chail）有其獨特之特性，因此可以 產生無數種可能的多署序列（polypeptide sequence）。另一方面，這些多署序列 與蛋白質無數可能之結構有關。蛋白質序列中的每一個氨基酸在蛋白質結構中 扮演一個角色。根據蛋白質之組合及其所產生之極性與非極性，決定了邊鏈之 拒水性或親水性。氨基酸便根據極性與另一個氨基酸結合。這種結合再加上多 署鏈（polypeptide chain）之迴轉彈性，成為決定蛋白質穩定與三維結構之主要 因素。一旦蛋白質發展成熟，它通常在生物科技中具有一種特殊的用途。在活 體中注入基因工程所製造之蛋白質，可能會刺激免疫系統之反應，而其所造成 之結果有各式各種。
申請人所訴求之合成物包括氨基酸 Met、腸活素分裂點（enterokinase cleavage site）、及人類或牛科動物之生長賀爾蒙（HGH 與 BGH）。Met 是轉換 RNA 為 蛋白 質所 必 備的。 腸活 素分 裂點 為 Asp-Asp- Asp-Asp-Lys （ (Asp) sub4 –Lys）之氨基酸序列，腸活素中之(Asp) sub4 –Lys 序列為分裂初級縮氨酸 鏈以形成蛋白質之點。HGH 與 BGH 為先前技術中已知的兩種蛋白質。
上 訴 之 合 成 物 為 Met-Phe-Pro-Leu-(Asp) sub4 -Lys-HGH 及 Met-Phe-Pro-Leu -(Asp) sub4 -Lys-BGH。其分裂點在 Met 與(Asp)sub4 之間，也
就是 Phe 及 Leu，此二者皆為拒水性。
PTO 複審委員會根據以下三項參考文獻，認定該合成物具有顯而易知性。
第一、美國專利第 4,749,326 號（Rutter），教導如何將酵素植入所需要蛋白質之 分割點的重組 DNA 技術，在本案中，所指之蛋白質為 HGH 或是 BGH。第二、
Light 等人所發表之論文（Light, et al., Analytical Biochemistry, 106, pp. 199-206 (1980)），教導使用腸活素標示分割點，他們並指出兩種天然腸活素之序列：
Phe-Pro-Ile 及 Leu-Pro-Leu。第三、Goeddel 等人所發表之論文（Goeddel, et al., Nature, 281, 544-48 (1979)），公開 HGH 及 BGH 之核捻酸（nucleotide）及氨基 酸序列。申請人宣稱，必須將其發明視為一個整體，並非為有表面證據之顯而 易知性，且上述引證之參考文獻缺乏將其整合之動機。
申請人又以另一角度提出主張，如果顯而易知性可構成有表面證據之個 案，以下的兩個非預期結果可建立其合成物之非顯而易知：第一、該合成物在 注入鼠類動物後，僅有低度的免疫系統反應；第二、該合成物顯現出生物體之 高度活力。申請人並引用以下四項文獻建立其所訴求之合和物是具有非預期的 結果：第一、美國專利第 4,703,004 號（’004 專利），公開免疫系統對於特定縮 氨酸之反應。第二、Barrett 教科書 （J.T. Barrett, Textbook of Immunology, 12-83 (3d ed. 1978)）中，描述對於類似合成物之可預期的免疫性反應。第三、Juskevich 所發表之論文 （Juskevich, et al., Science 249: 875-84 (1990)），討論 BGH 之生 理活動。第四、Bick 等人所發表之論文（Bick, et al., Animal Biotechnology, 1, 61-71 (1990)），描述乳牛注射蛋白質後的免疫反應。
經過評估，PTO 複審委員會未採信申請人所提之證據，並宣稱申請人僅僅 是替換一個功能上等同之物。由此，Mayne 上訴聯邦巡迴法院。
貳、法律問題
在考量 PTP 複審委員會所憑藉之文獻，及 Mayne 所指出的兩個非預期可知 結果，其發明是否在顯而易知上為有表面證據之個案？
參、法院判決
聯邦巡迴法院完全同意地區法院的判決理由，維持 Mayne 之發明具有顯而 易知之判決。
肆、判決理由
PTO 複審委員會以 Rutter、Light、及 Goeddel 之先前技術建立該申請專利 之表面證據。聯邦巡迴法院亦認為這些參考文獻足以建立顯而易知的表面證
據。Rutter 教導製造合成蛋白質，並隨後分割其中所需要的部份。Rutter 指出特 定的縮氨縮序列以作為分割點，因為該分割點可以被腸活素所辨認。再者，Rutter 及 Light 都指出「X-(Asp) subn -Lys-Y」特別適用於該情形，其中 Y 表示所需的 蛋白質。Rutter 又指出當 n=4 的時候，可以增加腸活素的辨識能力，因此，上 述之序列變為「X-(Asp) sub4 -Lys-Y」。
以上的各項參考文獻都可以作為教導一般熟習該領域之人利用腸活素去分 割類似於 HGH 及 BGH 巨蛋白質的教材，因此，「X-(Asp) sub4 -Lys-HGH」或 是「X-(Asp) sub4 -Lys-BGH」都具有顯而易知性。這些文獻也提供了由 X-(Asp) sub4 -Lys-(HGH 或 BGH)製造合成蛋白質的各種動機。
Mayne 所訴諸專利的合成物，僅僅是將 X 替換為 Phe-Pro-Leu，而成為具 有顯而易知性的「Phe-Pro-Leu-(Asp) sub4 - Lys-Y」，但 Mayne 在申請的文字敘 述中卻巧妙地將 Light 所提到的分割點氨基酸序列描述為：可能產生以下多種 的序列，「Phe-Pro-Leu-Asp-Asp-Asp-Asp-Lys」為其中的一種，但 Mayne 並宣稱 Light 從未直接將該序列公開。Light 所教導的分割點包括：
Phe-Pro-Ile-Glu-Glu-Asp-Lys、
Leu-Pro-Leu-Glu-Asp-Asp-Lys、及 Val-Asp-Asp-Asp-Asp-Lys。
Rutter 曾公開發表「Glu 或是 Asp-Glu 可以替換 Asp」的結論，因此，Light 與 Rutter 指出 Phe-Pro-Ile 及 Leu-Pro-Leu 都可以替換 X，這兩者都與 Mayne 所 訴求的 Phe-Pro-Leu 極為接近，在結構上具有相似性。由於在結構上的相似，
就提供了製造新合成物的動機25。在事實上，Leu 與 Ile 為同分異構物，都具有
（Juskevich、Bick、Barrett、及'004 專利）後，提出了以下的意見。
Bick 所提出之結果，與 Mayne 之主張相反，Bick 指出將所訴求之蛋白質 注入乳牛之後，有 95%的機會不會引發強烈的免疫反應。’004 專利包含了 Asp-Tyr-Lys 序列，未出現在訴求的合成物中，也且’004 專利中對於免疫反應之 衡量，僅僅是學理上之推論。且上述所有之文獻或是說明書，皆未顯示出類似 於「X-(Asp) sub4 - Lys-BGH」蛋白質與訴求之蛋白質在低免疫反應上之測試數
25 請參考以下判例：In re Deuel, 51 F.3d 1552, 1557, 34 USPQ2d 1210, 1214 (Fed.Cir.1995)。
據。且 Mayne 之規格書中也沒有提出相關的比較數據，在缺乏比較數據的情形 之下，Mayne 之主張僅止於推論。且 Mayne 在規格書中並未解釋這種現象與資 料的顯著性與適用性，表示申請人並沒有凸顯該事實的意圖。這都不能夠成非 預期結果之標準。
伍、評析
根據美國專利法第 103 條，如果預備訴求為專利內容之整體與先前技術之 間的差異，在發明產生的時點上，對於熟習該領域之人視為是顯而易知的，就 不得授與專利。雖然顯而易知之認定是一個法律上的問題，但因其特殊的性質，
法院會多方的考量事實上的問題26。
具顯而易知之表面證據個案的基礎事實有以下三類：第一、先前技術的範 圍與內容；第二、先前技術與訴諸專利發明之間的差異；第三、熟習該領域之 人的技術水準。再者，主觀性的指標也與顯而易知之認定有關，例如商業上的 成功、長期的需求等。每一件發明的顯而易知認定都有其特定之事實27。 PTO 對於建立表面證據之個案負有舉證之責任。在以往 PTO 在判斷化學製 品的顯而易知性時，僅以「結構上之顯而易知」為準，在此標準下，訴諸於專 利之合成物與已知的合成物比較其相似性。這種判斷方式，不允許申請人以合 成物之非預期可知的結果推翻顯而易知的結論。而美國法院在 30 年以前就開始 體認到合成物之非預期可知結果的影響，而認為在結構上相似的合成物可能具 有非顯而易知28。要反駁申請人所提出之合成物具有非預期可知的結果，需要 指出在先前技術之內容中或是基於已知的知識中，就已經對於欲申請之合成物 提出推論、動機、或建議進行數項研究之合併效果，以引導後續研究製造出該 合成物，如此便能建立有表面證據之個案29。
26 請參考以下諸多判例與法規：1. Dennison Mfg. Co. v. Panduit Corp., 475 U.S. 809, 810-11, 106 S.Ct. 1578, 1579, 89 L.Ed.2d 817、2. Graham v. John Deere Co., 383 U.S. 1, 17, 86 S.Ct. 684, 694, 15 L.Ed.2d 545, 148 USPQ 459, 466-67 (1966)、3. In re Deuel, 51 F.3d 1552, 1557, 34 USPQ2d 1210, 1214 (Fed.Cir.1995)、4. In re Vaeck, 947 F.2d 488, 493, 20 USPQ2d 1438, 1442 (Fed.Cir.1991)、5. In re Beattie, 974 F.2d 1309, 1311, 24 USPQ2d 1040, 1041 (Fed.Cir.1992)、6. 35 U.S.C. § 103(a)。
27 請參考以下之判例：1. Graham v. John Deere Co., 383 U.S. at 17-18, 86 S.Ct. at 693-94、2. Miles Labs., Inc. v. Shandon Inc., 997 F.2d 870, 877, 27 USPQ2d 1123, 1128 (Fed.Cir.1993)、3. Stratoflex, Inc. v. Aeroquip Corp., 713 F.2d 1530, 1538, 218 USPQ 871, 878-79 (Fed.Cir.1983)、4. In re Durden, 763 F.2d 1406, 1410, 226 USPQ 359, 361 (Fed.Cir.1985)。
28 請參考以下判例：1. In re Papesch, 50 C.C.P.A. 1084, 315 F.2d 381, 391, 137 USPQ 43, 51 (1963)、2. In In re Dillon, 919 F.2d 688, 16 USPQ2d 1897 (Fed.Cir.1990) (en banc)。
29 請參考以下的判例：1. In re Jones, 958 F.2d 347, 351, 21 USPQ2d 1941, 1943 (Fed.Cir.1992)、2.
當 PTO 顯示出顯而易知之表面證據後，反駁之責任歸於申請人。反駁的方 式需要建立一個比較表，以實際的數據顯示出其合成物具有進步地（優於一般 所知的特性，或其他優點）且非預期可知的性質，是先前技術所沒有，且缺乏 導引出研究該特性的動機。這種原則通常使用在較難預期結果的領域中，例如 化學，有時候僅僅是些微地改變產品或製程，會造成相當不同的結果。在本案 中，PTO 複審委員會成功地建立了顯而易知的表面證據，而 Mayne 無法引用非 預期結果以顯示其合成物之非顯而易知。
(Fed.Cir.1985)。