磺醯尿素類對第二型糖尿病人心臟血管風險之探討: 以全民健康保險資料庫為材料之藥物流行病學研究

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國立臺灣大學醫學院臨床藥學研究所碩士論文

Graduate Institute of Clinical Pharmacy College of Medicine

National Taiwan University Master Thesis

磺醯尿素類對第二型糖尿病人心臟血管風險之探討:

以全民健康保險資料庫為材料之藥物流行病學研究 The Effect of Sulfonylureas on the Cardiovascular Risk of

Patients with Type II Diabetes Mellitus: a

Pharmacoepidemiological Study Based on National Health Insurance Research Database

吳怡霆 Yi-ting Wu

指導教授：高純琇博士 Advisor: Churn-Shiouh Gau, Ph.D.

中華民國九十八年七月

July, 2009

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謝辭

當我寫下這段文字時，意味著這本論文的完成，也替人生下一個階段揭開了序幕。然而，這本論文絕非單憑我一己之力就能夠順利完成，這將近三百多天的過程搭載著千萬份幫助與期許，對這些生命中的貴人，在此我將致上最高的謝意！

首先，我必須要感謝的是我的指導教授，高純琇老師。老師平常日理萬機，

對於學生的指導卻始終不曾停歇。每一次的會談，都讓我的研究設計能夠走在適當的方向上，並且讓我茅塞頓開突破瓶頸。而在論文初稿的修改，老師更是不餘遺力，即使出差休假仍然帶著我們的稿件。謝謝高淑芬醫師、林美淑學姐與黃文鴻老師撥空參予我的口試，口試中的問題與意見都相當寶貴，也是我後續可以思考的方向。此外，感謝胡賦強老師與鈴珠學姐，在研究設計與研究方法、統計程式的撰寫提供了大力的幫助，沒有你們的幫助這本論文將無法完成。

另外，在我研究過程中給予最多細節上的建議非怡琇學姐莫屬，學姐的經驗和統計程式的寫法，都是在我剛開始進行研究時最可靠的助力，讓我能夠很快步上軌道，並且避開了許多易犯的錯誤。而學姐開朗的個性帶給我們的歡樂也是不由分說的，有學姐在讓我們前半段的研究生活增添了許多色彩。而研究生活的好夥伴秋甫，謝謝你在過程中聽我抱怨、與我討論程式、互相支援生活上的瑣碎事情、並且分享許多輕鬆歡樂的時光，這段一起在實驗室熬夜的日子是生命中難忘的回憶，祝你未來也一切順利。而宥恩和佳倩，謝謝你們在生活上的所有協助與閒暇時一起聊天聊八卦，讓我們能夠專心進行研究並且偶爾也能夠放鬆心情。此外，謝謝季儒和宛樺常常和我們討論研究與統計的問題，還不時來我們家探望我們，紓解了生活的壓力。當然還有這兩年來一起念臨藥所的好同學們，謝謝妳們包容我這紅花中的綠葉，能跟妳們這些優秀的同學一起學習是我的榮幸！

謝謝大學時代的狐群狗黨們，雖然大家都很忙，但偶爾還是能一起運動、聚餐，跟你們相處時的歡笑讓我暫時忘記研究的壓力，尤其是偉哲不時捎來的關心。

此外，在學生生涯暫告結束之時，我要謝謝生命中啟蒙我的王月娥老師，跟著老師學習的三年，讓我學會用較高的標準要求自己並且不輕易對自己妥協，這始終是我人生的行事準則。

當然要感謝育慧，雖然你不了解我的研究內容，但有你的陪伴與聽我訴苦，

是支持我繼續前行的動力，讓我一點也不感到孤獨。還有育慧的家人，在我每次造訪給予的豐盛款待，並且關心我的研究與生活，對我視如己出，真的非常謝謝你們！最後我要感謝的是在我成長過程中最支持我的爸爸、媽媽，謝謝你們的鼓勵並且總是以我為優先，讓我能夠專心進行學業而不必擔心其他事情。而哥哥與大嫂，在成長過程中給予我生活中許多支援，也包容我的不懂事，謝謝你們。

要感謝的人還有太多太多，謝謝大家有形與無形的幫助與支持，我永遠謹記

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中文摘要

研究背景心肌梗塞等大血管病變是第二型糖尿病患的主要死因。1970 年代的 Uiversity Group Diabetes Program (UGDP) 研究發現，第一代磺醯尿素類藥物 (sulfonylureas，SU)，tolbutamide，有增加心血管死亡率之疑慮。雖然在體外實驗與動物實驗已發現，SU 藥物可能會抑制心血管系統之 K(ATP) channel，影響心臟的缺血性調適功能(ischemic preconditioning)，但是自從 UGDP 研究之後，並沒有針對此議題進行探討的大型臨床試驗。而各國以資料庫針對此議題執行的觀察性研究之結果並不一致。有鑑於SU 藥物在第二型糖尿病的治療上佔有重要地位，而目前國內尚沒有探討此議題的全國性藥物流行病學研究，因此希望本研究能提供國內臨床醫療人員關於藥物選擇的參考。

研究目的針對門診或住院期間新開方糖尿病藥物的第二型糖尿病患，探討 SU 藥物相較於其他糖尿病藥物，發生心血管相關住院事件的風險。此外，也針對不同種類的SU 藥物在臨床上的使用，進行比較分析，以探討這些藥物對於心血管住院事件的影響。

研究方法本研究為一項以台灣全民健保資料庫為材料執行的回溯性世代研究，

利用健保資料庫2005 年一百萬人承保抽樣歸人檔(LHID 2005)，收集 2001 年 1 月 1 日至 2007 年 12 月 31 日期間，於門診或住院期間新開方糖尿病藥物且大於 18 歲的糖尿病患為研究對象。本研究共分為2 部分，第一部份，根據研究期間內使用過SU 藥物(SU 組)與未使用過 SU 藥物(Non-SU 組)將研究族群分為兩組，進行描述性統計分析，探討兩組病人在人口統計學、臨床用藥分布狀況之異同。另外，

根據SU 組病人在研究期間內有否使用過 glyburide，進一步分為兩個次族群分組 (GLY 組與 Non-GLY 組)，進行上述描述性統計分析。第二部份，利用 time dependent Cox proportional hazard model 進行以下三個研究終點事件的多變項迴歸存活分析：

急性心肌梗塞與心臟血管手術住院事件(MI 事件)、心衰竭住院事件(HF 事件)、缺

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血性中風住院事件(IS 事件)，以探討 SU 藥物在短期暴露(30 天)與長期暴露(365 天) 兩種狀況下，發生這三個研究終點事件之風險。另外，將各個SU 藥物獨立分為各單項後再進行分析，以探討個別sulfonylureas 藥物對於研究終點的影響。而我們也針對口服降血糖藥物的累積暴露劑量，進行上述迴歸模式的分析。

研究結果經過篩選之後，2001 年至 2007 年間，符合本研究篩選條件的病患共 37290 位，平均年齡為 55.9±14.4 歲(mean±SD)；51.2%為男性。其中 SU 組為 28340 人，Non-SU 組為 8950 人。第一部份的研究結果，在平均年齡(mean±SD)方面，SU 組與Non-SU 組之平均年齡分別為 56.6±13.17 歲與 53.7±17.4 歲；性別方面，男性在這兩組分別佔54.2%與 41.7%。SU 組病人在進入本世代研究後，使用各種糖尿病與血管藥物的人數比例均顯著高於Non-SU 組。而 GLY 組進入世代研究後在心血管與糖尿病藥物之使用人數比例上，均顯著高於Non-GLY 組。第二部份研究結果，針對MI 事件，在校正相關的干擾因子後，顯示 MI 事件前 30 天有否使用過 SU 藥物，對於 MI 事件的發生沒有顯著影響。至於 MI 事件前 365 天內曾暴露過 SU 藥物的病人，相較於未暴露過 SU 藥物者發生 MI 事件之 hazard ratio (HR)為 1.15 (95% CI：0.99-1.32)，僅存在邊際顯著意義(p 值=0.0598)。在同一模式下，若將 SU 藥物獨立開來分析，則發現gliclazide 之 HR 為 1.2 (95% CI：1.04-1.39)，達到統計顯著意義(p 值=0.012)。而 HF 事件方面，在 HF 事件發生前 30 天有否使用過 SU 藥物對於HF 事件之發生沒有顯著影響。而在 HF 事件發生前 365 天曾暴露過 SU 藥物，對發生HF 事件之風險並未較高。但在同一模式下，若將 SU 藥物獨立開來分析，則顯示gliquidone 之 HR 為 2.08 (95% CI：1.11-3.38，p 值=0.022)。至於 IS 事件方面，在IS 事件前 30 天曾使用過 SU 藥物，對於 IS 事件之 HR 顯著較低，

其中以gliclazide 與 glimepiride 之效果較為顯著。而 IS 事件前 365 天曾使用過 SU 藥物，對於IS 事件之 HR 則沒有顯著影響。且將 SU 藥物獨立開分析的結果顯示，

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結論研究期間使用過 SU 藥物者與未使用者，在族群基本特性以及心血管、糖尿病藥物的使用等背景資料存在差異，包括SU 組年齡較高、使用心血管及糖尿病藥物人數比例較高等。而使用過glyburide 與未使用過 glyburide 兩個 SU 藥物暴露族群，在藥物開方型態上亦有所不同。SU 藥物對於急性心肌梗塞與心臟血管手術事件，在短期(30 天)與長期(365 天)的暴露下雖未發現顯著的影響，但其中在心肌梗塞事件前一年內，使用過gliclazide 者可能具有較高的風險。對於心衰竭事件，只有在前一年內使用過gliquidone，可能和發生心衰竭事件具有較高相關性。而在缺血性中風方面，SU 藥物在 30 天與 365 天內的暴露具有保護性的效果，以 glimepiride 與gliclazide 較顯著，但其 365 天內的保護效果可能會受到 glyburide 的影響。本研究結果顯示各種SU 藥物對於心血管系統的影響並不一致，因此後續的研究或許可以由個別藥物的角度進行更深入之探討。

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Abstract

Background Macrovascular complication is one of the main causes of death in

patients with type 2 diabetes. In 1970s, the large clinical trial, University Group Diabetes Program (UGDP) study, pointed out that the first generation sulfonylureas (SU), tolbutamide, could be associated with higher cardiovascular mortality. Although it had been found that sulfonylureas would inhibit the K(ATP) channel in cardiovascular system to prevent the ischemic preconditioning, there has not been any large clinical trial investigating the controversial issue. The results of observational studies based on databse were not consistent with each other. Since sulfonylureas remain the mainstay in the pharmacotherapy of diabetes and to our knowledge, there has not been any

pharmacoepidemiological study designed for this issue in Taiwan, so we conducted the present study to provide a reference for clinical medical staffs to select medications.

Objective The study aimed to assess the association between the exposure of

sulfonylureas and the risk of cardiovascular events on new users of antidiabetic

medications, and furthermore, to compare the effects of individual sulfonylureas on the cardiovascular events.

Mehtod This was a retrospective cohort study based on the National Health Insurance

Research Database (NHIRD) in Taiwan. We established a cohort of patients with diabetes and aged older than 18 years, who initiated any antidiabetic medications between January 2001 and December 2007.

Descriptive analysis. We divided our cohort into 2 groups according to the exposure of

sulfonylureas. The SU group was composed of the patients who had ever used

sulfonylureas, and the Non-SU group included the ones who had never used

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usage of antidiabetic and cardiovascular medications between the 2 groups. Besides, we divided the SU group into 2 sub-groups: the GLY group was the patients who had ever used glyburide, and the Non-GLY group was the ones who had never used. And the above comparison was conducted for the 2 sub-groups.

Survival analysis. There were 3 end points in the present study: hospitalization for acute

myocardial infarction and coronary revascularization (MI event), hospitalization for congestive heart failure (HF event), and hospitalization for ischemic stroke (IS event).

We fitted 2 multivariate time dependent Cox proportional hazard models to evaluate the adjusted hazard ratio (HR) of all sulfonylureas and individual sulfonylureas for each end point. One of the models was constructed to estimate the HR for patients who exposed sulfonylureas during 30 days before the event, and the other one was similar but to assess the exposure of sulfonylureas during 365 days before the event. We also analyzed the effects of the accumulative dosage of oral hypoglycemic agents (OHAs) in the above 2 models.

Results A total of 37290 eligible patients were included in the cohort during 2001 to

2007. The mean age of the cohort was 55.9±14.4 years (mean±SD); 51.2% were male.

There were 28340 patients in SU group and 8950 in Non-SU group. The mean age of both groups was 56.6±13.17 years (mean±SD) and 53.7±17.4 years respectively. The male patients were 54.2% in SU group and 41.7% in Non-SU group. After the index date, the proportion of prescription of antidiabetic and CV medications in SU group was significant higher than Non-SU group. And the similar condition was also found in GLY group and Non-GLY group.

Aftter adjusting the related confounding factors, the exposure of sulfonylureas during 30 days before MI events was not associated with the occurance of MI events.

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And there was a trend of increased risk for the patients who exposed sulfonylureas during 365 days before MI events (HR: 1.15, 95%CI: 0.99-1.32, p-value: 0.0598). If we analyzed individual sulfonylurea in the 365-day model, it was found that the HR of gliclazide was 1.2 (95% CI: 1.04-1.39, p-value:0.012). In the analysis of HF events, the variable of sulfonylureas was not significant in the model of 30 days before HF events, and the results were similar in the 365-day model. When seperating the individual sulfonylureas, the HR of gliquidone was 2.08 (95% CI: 1.11-3.38, p-vaule: 0.022). In IS events, the exposure of sulfonylureas during 30 days before IS event was associated with decreased risk, especially for gliclazide and glimepiride. But the protective effect did not exist in the 365-day model. Interestingly, the exposure of glyburide during 365 days before IS events could increase the risk of IS events.

Conclusion In our findings, the demographic characteristics and the prescription of

antidiabetic and CV durgs were significant different in SU group and Non-SU group.

And the prescription patterns in GLY group and Non-GLY group was different.

Moreover, patients who exposed sulfonylureas during 30 days or 365 days were not at elevated risk of MI event. But we found the individual one, gliclazide, would be associated with higher risk of MI events in the past 1 year. In HF event, we only found the association between gliquidone and increased risk of hospitalization for CHF when exposing 1 year before. Lastly, sulfonylureas would provide protective effects on ischemic stroke in short-term or long-term exposure, especially gliclazide and

glimepiride. But the protection in the period as long as 365 days might be balanced by glyburide. The results in the present study indicated that the impact on CV system of individual sulfonylureas were different, we recommend that the further studies might be

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圖目錄

Figure 4-1 研究族群建立流程圖 ... 54

Figure 4-2 訂定新開方日期模式圖 ... 54

Figure 4-3 研究期間定義示意圖 ... 57

Figure 4-4 研究族群分組示意圖 ... 58

Figure 4-5 描述性統計分析示意圖 ... 61

Figure 4-6 迴歸模式示意圖 ... 64

Figure 4-7 本研究進行之迴歸模式列表 ... 64

Figure 5-1 研究族群建立過程 ... 68

Figure 5-2 The results of grouping by DM medications used during the total observation period and observation period of individual events ... 70

Figure 5-3 Distribution of age in SU group, Non-SU group, and total population ... 71

Figure 5-4 Distribution of patients’ age in GLY group, Non-GLY group, and SU group ... 75

Figure 5-5 Usage of sulfonylureas other than glyburide in GLY group, Non-GLY group, and SU group ... 78

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表目錄

Table 2-1 美國糖尿病學會建議之血糖參考值 ... 8

Table 2-2 各 sulfonylureas 之藥動學與藥效學參數^{10, 39, 47} ... 25

Table 2-3 UGDP 的分組設計⁶³ ... 30

Table 2-4 UGDP 的期中分析結果⁶³ ... 31

Table 2-5 探討 sulfonylureas 對心血管事件後短期預後影響的觀察性研究 ... 42

Table 2-6 觀察 sulfonylureas 對於糖尿病患長期預後影響之研究 ... 46

Table 4-1 本研究之研究終點事件之 ICD-9-CM code 與病症 ... 55

Table 4-2. 納入研究的糖尿病藥物列表(DDD^a, mg) ... 65

Table 4-3 納入分析的心血管藥物列表 ... 66

Table 5-1 Age on index date and sex of new users of DM medications during 2001-2007 ... 68

Table 5-2 Distribution of enrolled patient number according to the year of index date 69 Table 5-3 Age and sex of SU group and Non-SU group ... 71

Table 5-4 The comparisons of DM and CV medications of SU group and Non-SU group in the duration of 1 year before index date and observation period after index date ... 73

Table 5-5 Age and sex of GLY group and Non-GLY group... 74

Table 5-6 The comparisons of DM and CV medications of GLY group and Non-GLY group in the duration of 1 year before index date and observation period after index date ... 77

Table 5-7 Usage of sulfonylureas other than glyburide in GLY group and Non-GLY group during observation period ... 78

Table 5-8 Analysis of the medical settings and prescription patterns of patients in GLY group and Non-GLY group when the first sulfonylurea was prescribed ... 81

Table 5-9 The follow-up and crude event rate of MI-SU and MI-Non-SU group ... 84

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Table 5-10 Analysis of Maximum Likelihood Estimated for sulfonylureas using MI-30-day model A in MI event estimated by fitting time dependent Cox proportional hazard regression model with stepwide variable selection method ... 85 Table 5-11 Analysis of Maximum Likelihood Estimated for sulfonylureas using

MI-30-day model B in MI event estimated by fitting time dependent Cox proportional hazard regression model with stepwide variable selection method ... 86 Table 5-12 Analysis of Maximum Likelihood Estimated for sulfonylureas using

MI-365-day model A in MI event estimated by fitting time dependent Cox proportional hazard regression model with stepwide variable selection method ... 87 Table 5-13 Analysis of Maximum Likelihood Estimated for sulfonylureas using

MI-365-day model B in MI event estimated by fitting time dependent Cox proportional hazard regression model with stepwide variable selection method ... 88 Table 5-14 Analysis of Maximum Likelihood Estimated for individual sulfonylurea using MI-30-day model A in MI event estimated by fitting time dependent Cox

proportional hazard regression model with stepwide variable selection method ... 90 Table 5-15 Analysis of Maximum Likelihood Estimated for individual sulfonylurea using MI-30-day model B in MI event estimated by fitting time dependent Cox

proportional hazard regression model with stepwide variable selection method ... 91 Table 5-16 Analysis of Maximum Likelihood Estimated for individual sulfonylurea using MI-365-day model A in MI event estimated by fitting time dependent Cox

proportional hazard regression model with stepwide variable selection method ... 92 Table 5-17 Analysis of Maximum Likelihood Estimated for individual sulfonylurea using MI-365-day model B in MI event estimated by fitting time dependent Cox

proportional hazard regression model with stepwide variable selection method ... 93 Table 5-18 The follow-up and crude event rate of HF-SU and HF-Non-SU group ... 95 Table 5-19 Analysis of Maximum Likelihood Estimated for sulfonylureas using

HF-30-day model A in HF event estimated by fitting time dependent Cox proportional hazard regression model with stepwide variable selection method ... 96

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Table 5-20 Analysis of Maximum Likelihood Estimated for sulfonylureas using HF-30-day model B in HF event estimated by fitting time dependent Cox proportional hazard regression model with stepwide variable selection method ... 97 Table 5-21 Analysis of Maximum Likelihood Estimated for sulfonylureas using

HF-365-day model A in HF event estimated by fitting time dependent Cox proportional hazard regression model with stepwide variable selection method ... 98 Table 5-22 Analysis of Maximum Likelihood Estimated for sulfonylureas using

HF-365-day model B in HF event estimated by fitting time dependent Cox proportional hazard regression model with stepwide variable selection method ... 99 Table 5-23 Analysis of Maximum Likelihood Estimated for individual sulfonylurea using HF-30-day model A in HF event estimated by fitting time dependent Cox

proportional hazard regression model with stepwide variable selection method ... 101 Table 5-24 Analysis of Maximum Likelihood Estimated for individual sulfonylurea using HF-30-day model B in HF event estimated by fitting time dependent Cox

proportional hazard regression model with stepwide variable selection method ... 102 Table 5-25 Analysis of Maximum Likelihood Estimated for individual sulfonylurea using HF-365-day model A in HF event estimated by fitting time dependent Cox

proportional hazard regression model with stepwide variable selection method ... 103 Table 5-26 Analysis of Maximum Likelihood Estimated for individual sulfonylurea using HF-365-day model B in HF event estimated by fitting time dependent Cox

proportional hazard regression model with stepwide variable selection method ... 104 Table 5-27 The follow-up and crude event rate of IS-SU and IS-Non-SU group ... 106 Table 5-28 Analysis of Maximum Likelihood Estimated for sulfonylureas using

IS-30-day model A in IS event estimated by fitting time dependent Cox proportional hazard regression model with stepwide variable selection method ... 107 Table 5-29 Analysis of Maximum Likelihood Estimated for sulfonylureas using

IS-30-day model B in IS event estimated by fitting time dependent Cox proportional hazard regression model with stepwide variable selection method ... 108

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Table 5-30 Analysis of Maximum Likelihood Estimated for sulfonylureas using IS-365-day model A in IS event estimated by fitting time dependent Cox proportional hazard regression model with stepwide variable selection method ... 109 Table 5-31 Analysis of Maximum Likelihood Estimated for sulfonylureas using

IS-365-day model B in IS event estimated by fitting time dependent Cox proportional hazard regression model with stepwide variable selection method ... 110 Table 5-32 Analysis of Maximum Likelihood Estimated for individual sulfonylurea using IS-30-day model A in IS event estimated by fitting time dependent Cox

proportional hazard regression model with stepwide variable selection method ... 112 Table 5-33 Analysis of Maximum Likelihood Estimated for individual sulfonylurea using IS-30-day model B in IS event estimated by fitting time dependent Cox

proportional hazard regression model with stepwide variable selection method ... 113 Table 5-34 Analysis of Maximum Likelihood Estimated for individual sulfonylurea using IS-365-day model A in IS event estimated by fitting time dependent Cox

proportional hazard regression model with stepwide variable selection method ... 114 Table 5-35 Analysis of Maximum Likelihood Estimated for individual sulfonylurea using IS-365-day model B in IS event estimated by fitting time dependent Cox

proportional hazard regression model with stepwide variable selection method ... 115 Table 6-1 The age groups of patients only exposed to insulin in the observation period ... 117 Table 6-2 Summary of all the models used for the regression analysis of MI event ... 123 Table 6-3 The summary of the results of similar studies designed to investigate the long-term effect of sulfonylureas in our literature review ... 128 Table 6-4 Summary of all the models used for the regression analysis of HF event ... 135 Table 6-5 The age groups of individual sulfonylureas in total observation period ... 138 Table 6-6 Summary of all the models used for the regression analysis of IS event ... 141

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第 1 章前言

糖尿病在全球是重要的健康議題之一，無論疾病本身的治療和其併發症的處理都造成醫療及社會上相當大的負擔。根據國際糖尿病聯盟(International Diabetes Federation, IDF)統計，至 2007 年為止，全球 20 至 79 歲的人口中，約有二億四千六百萬人罹患糖尿病，盛行率約為 6%。並且預測在 2025 年罹病人口將成長至三億八千萬人，盛行率增加至7.3%。¹而根據我國行政院衛生署發表的 2007 年全民健康保險統計年報，糖尿病患約有一百二十六萬人，盛行率約為 5.5%。此外糖尿病在近年位居國人十大死因之第4 名，在 2006 年造成 10,231 人死亡，占總死亡數之7.3%。²

糖尿病目前被認為是代謝症候群的表現之一，除了血糖過高外，常合併血壓、

血脂之異常，而在病程發展中易產生大血管(Macrovascular)和小血管(Microvascular) 併發症。根據美國糖尿病學會(American Diabetes Association, ADA)發表的資料顯示，約有65%的糖尿病患死於心血管併發症和中風。³因此在糖尿病的治療目標和藥物選擇上，除了血糖控制外，預防這些心血管併發症的發生也應被納入考量。

英國前瞻性糖尿病研究(United Kingdom Prospective Diabetes Study, UKPDS)證結果顯示，對於新診斷之第二型糖尿病患，以口服降血糖藥物磺醯尿素類(sulfonylurea) 及胰島素積極控制血糖可以顯著減少小血管併發症，但是在心肌梗塞和中風兩個大血管併發症上未達到顯著意義。⁴在 UKPDS 研究中，只有一項針對肥胖族群的次族群分析發現口服降血糖藥metformin 可顯著減少病人之大血管併發症。

磺醯尿素類藥物(sulfonylurea)藉關閉胰臟 β cell 細胞膜上之三磷酸腺苷感受性鉀離子通道(ATP-sensitive potassium channel, K(ATP) channel)，而刺激 β cell 分泌胰島素達成降血糖的效果，是第二型糖尿病患者普遍使用之藥物，在治療學上占有重要地位。2008 年美國糖尿病學會建議一旦確立糖尿病之診斷，若生活習慣調整

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進行之大型臨床試驗UGDP (University Groups Diabetes Program)，發現第一代磺醯尿素類藥物tolbutamide 相較於胰島素和安慰劑，可能會增加心血管疾病之死亡率。

但因該研究之設計和所用的統計分析方法存有爭議，且 tolbutamide 幾乎已完全被新一代的磺醯尿素類藥物取代，因此本類藥物對糖尿病患者之心血管風險尚未有明確結論，不過美國藥物食品管理局(FDA)仍在所有磺醯尿素類的產品仿單加註此類藥品在臨床試驗中有增加心臟血管死亡率風險的警語。⁶之後在動物實驗中發現，

第二代的磺醯尿素類glyburide 也會非選擇性的關閉心肌細胞的 ATP 感受性鉀離子通道(K(ATP) channel)，進而阻止心肌應付缺氧的保護機制(preconditioning)。⁷然而目前已發表之回溯性藥物流行病學研究，對於磺醯尿素類藥物是否會增加心血管死亡率或併發症探討，結果並不完全一致，尚未有定論。除此之外，並沒有針對此議題設計的大型臨床試驗的研究報導。因此在臨床上磺醯尿素類藥物是否增加心血管風險，仍然存有疑慮。有鑑於國內過去並沒有相關的研究，而磺醯尿素類仍是治療糖尿病之前線用藥，預防心血管併發症又是糖尿病治療的長期目標，因此本類藥物對心血管風險的影響必須盡快被確認。

本研究是以台灣全民健康保險資料庫 2005 年 100 萬人承保抽樣歸人檔 (LHID2005)為材料，進行磺醯尿素類藥物對新診斷第二型糖尿病患者之心血管風險影響之觀察性世代研究，比較暴露本類藥物與否對於糖尿病患者心血管事件發生率的差異性，以提供醫療人員糖尿病藥物選擇之參考。

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第 2 章文獻回顧

第

1 節糖尿病在全球與台灣之流行病學

根據世界衛生組織(World Health Organization, WHO)的統計，在 2000 年全世界全年齡層的糖尿病患約為一億七千一百萬人，盛行率約為 2.8%。而且隨著未來 65 歲以上之老年人口比例增加，預測到 2030 年罹病人數將會成長至三億三千六百萬人，盛行率為 4.4%。⁸此外，2000 年全球約有兩百九十萬人死於糖尿病，佔當年總體死亡人數之5.2%；而若就 35 至 64 歲的人口而言，糖尿病約佔總體死亡之 6%到 27%。⁹而另外一份由國際糖尿病聯盟(International Diabetes Federation, IDF) 所發布的統計結果顯示，2007 年全球 20-79 歲的人口中有兩億四千六百萬人罹患糖尿病，盛行率約為 6%，並且預測到 2025 年此年齡層之罹病人數將增加至三億八千萬人，盛行率約為7.3%。¹

台灣行政院衛生署發布的全民健康保險統計年報顯示，2007 年年中人口數為 22,917,444 人，當年糖尿病就醫人數為 1,264,875 人，估計盛行率約為 5.5%。若單看65 歲以上人口，2007 年此年齡層年中人口數為 2,315,061 人，糖尿病就醫人數為515,557 人，盛行率約為 22.3%。而在死因統計方面，糖尿病在 2007 年國人死亡原因排名第四位，死亡人數為10,231 人，占全體死因之 7.3%，每十萬人口死亡率為44.6 人，男、女比例為 49:51。其中以 65 歲以上人口最多，占 76.9%。²

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第

2 節糖尿病之分類、病理生理學、與診斷

2.2.1 糖尿病之分類

^{1, 10}

糖尿病是一系列新陳代謝障礙的症候群，和碳水化合物、脂質、蛋白質代謝異常均相關，但以高血糖為其最重要的表徵。高血糖的發生可能是胰島素對組織無法發揮作用、胰島素分泌不足或是兩者合併。一般可根據病理特徵歸納為兩大類，其一是因為胰臟胰島素分泌不足所造成，稱之為第一型糖尿病(Type I diabetes mellitus)或胰島素依賴型糖尿病(Insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM)；另一類是因周邊組織對胰島素作用阻抗，而胰臟的代償機制亦無法提供足夠的胰島素所致，稱之為第二型糖尿病(Type II diabetes mellitus)或非胰島素依賴型糖尿病(Non insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM)。流行病學統計指出，已開發國家第二型糖尿病占全糖尿病患85-95% ，即使在開發中國家第二型糖尿病之盛行率仍較第一型高，可能和人口老化、飲食習慣西化、都市化、運動不足有關。¹另外，在婦女懷孕時所發生的葡萄糖代謝異常稱之為妊娠糖尿病(Gestational diabetes mellitus, GDM)，其症狀通常在第三妊娠期(the third trimester)出現，通常在分娩後會改善，

但亦可能增加日後發生第二型糖尿病的風險。其他如感染、藥物、內分泌系統病變、胰臟病變、已知基因缺陷所造成的糖尿病，則另外分類。

第一型糖尿病主要是因自體免疫造成胰臟的 β 細胞壞損而無法分泌足量胰島素所造成。90%的病患在診斷時可以測得抗胰小島細胞抗體(Anti-islet cell antibody)、

抗麩胺酸去羧基酶抗體(Anti-glutamic acid decarboxylase antibody)、抗胰島素抗體 (Anti-insulin antibody)等自體免疫標記。而第一型糖尿病發病年齡集中在兒童及青少年時期，但也可能在其他年齡層發病。

第二型糖尿病的病理特徵為周邊組織對胰島素感受性不佳而無法有效代謝血糖，此現象稱之為胰島素阻抗(insulin resistance)，導致胰臟分泌的胰島素相對不足，

在病程初期胰臟可透過代償機制增加 β 細胞的胰島素分泌，但最後可能造成 β 細

(23)

胞功能漸漸缺失而無法分泌胰島素。因此第二型糖尿病初期症狀並不明顯，病人常無法察覺。而此型病人大部分伴隨著肥胖，肥胖本身也可能是造成胰島素阻抗的原因之一。高血壓與高血脂肪也是常見的新陳代謝異常症狀之一，這一系列異常稱之為代謝症候群(Metabolic syndrome)，可能增加病人日後發生心肌梗塞、中風等大血管病變的風險。另外有資料顯示，第二型糖尿病和基因遺傳有相關性，歐洲高加索人的罹病率似乎較全球其他種族低，但基因和糖尿病的關聯性目前的了解仍然有限。本論文主要探討對象為第二型糖尿病的病人。

2.2.2 第二型糖尿病之病理生理學

¹⁰

在正常生理狀態下，人類飽食後攝取的碳水化合物會在腸胃道中被分解為單糖分子，而後經由小腸壁吸收進入循環系統。部分血糖被代謝利用轉換成三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)，胰臟 β 細胞的細胞膜上有一 ATP 感受性鉀離子通道(ATP-sensitive potassium channel, K(ATP) channel)，平常是處於開放狀態，因此鉀離子在濃度梯度下會自然流出細胞外。當此通道感受到ATP 濃度上升後會關閉使膜電位上升，而引發細胞膜上的鈣離子通道開啟使鈣離子流入。最後刺激細胞內儲存胰島素的囊泡(vesicle)經胞吐作用(exocytosis)分泌出胰島素。胰島素可以抑制肝臟透過糖質新生(gluconeogenesis)製造葡萄糖，並且促進週邊組織如骨骼肌吸收利用血液中的葡萄糖。大約 80%至 85%的葡萄糖是在肌肉組織被吸收儲存，

而另有一小部分由脂肪細胞(adipocyte)代謝。雖然脂肪細胞對醣類代謝只有一小部分但對維持血糖恆定卻有重要影響。因為血漿中胰島素濃度上升有強烈的抗脂肪分解作用(Antilipolytic effect)，使血漿中的游離脂肪酸(free fatty acid, FFA)下降，也會促進肌肉吸收利用葡萄糖及抑制肝臟製造葡萄糖，而達成降血糖的效果。

正常人體的 β 細胞為了維持血糖的恆定，可以調整胰島素的分泌。而第二型

(24)

作用失去反應而無法有效利用血糖，因此呈現胰島素相對不足的狀態，胰臟必須透過代償機制分泌更多胰島素。在第二型糖尿病人身上，在病程初期雖透過代償機制尚可維持血糖平衡，此外搭配使用促進胰島素分泌的口服降血糖藥也可維持胰島素的分泌，但 β 細胞分泌的能力仍會漸漸衰竭，最後 β 細胞也失去功能呈現胰島素分泌不足的狀態，此時即使使用促進胰島素分泌的藥物也無效。^{10, 11} A.

Bagust 等人¹²利用Belfast Diet Study 的資料進行分析，研究出第二型糖尿病患胰臟β 細胞的衰竭模式假說。根據其模型，β 細胞的功能喪失分為兩階段，第一階段 β 細胞分泌胰島素功能呈平緩下降，而第二階段呈現快速下降，兩階段間有一轉折點可能代表其代謝系統功能快速惡化。此外第一階段的起始點最早可追溯到確定診斷的15 年前。英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)在後續的資料分析發現，第二型糖尿病患即使接受治療，其胰臟β 細胞功能仍然以約每年減少約 4%的速度在衰退。

13, 14另外，DeFronzo 等人¹⁵曾收集77 位體重正常的第二型糖尿病人和超過 100 位

體重正常而對葡萄糖耐受性不佳或正常的病人，測量其空腹血漿胰島素濃度，發現當空腹血糖值在80 mg/dL 至 140 mg/dL 的範圍內，第二型糖尿病人的空腹血漿胰島素濃度也和血糖值呈相同趨勢增加，其最大值較對照組中的正常人高了 2-2.5 倍，然而當空腹血糖濃度超過140 mg/dL 時，空腹血漿胰島素濃度亦相對快速減少，

顯示當空腹血糖過高時，β 細胞的代償已無法維持足夠的胰島素分泌。因此在第二型糖尿病人身上，其高血糖狀態可能是周邊組織對胰島素感受性不佳、胰島素分泌不足，或是兩者並存。

2.2.3 糖尿病的診斷

¹

由於糖尿病初期並沒有明顯的症狀，目前診斷糖尿病的方式仍是以測量血糖濃度為主。一般以用餐或糖類攝取為分界，分成空腹血糖或稱飯前血糖(fasting plasma glucose, FPG)及飯後血糖(postprandial glucose)，兩種數值分別代表不同生理

(25)

狀態及意義。空腹血糖反映了肝臟自我生成糖類及胰臟分泌胰島素控制血糖的能力；而飯後血糖則代表攝取糖類後週邊組織如肌肉、脂肪等在胰島素作用下對糖類吸收及利用的能力，和這些組織對胰島素的感受性有關。根據美國糖尿病學會提出的診斷依據，診斷糖尿病的標準有三項，病人只要符合其中一項以上即可能是罹患糖尿病：

(1) 空腹血糖值(Fasting plasma glucose, FPG) ≧126 mg/dL (0.7 mmol/L)。空腹的定義為至少8 小時以上沒有攝取任何熱量。

(2) 有高血糖症狀且隨機時間點的血糖值(casual plasma glucose) ≧ 200 mg/dL (11.1 mmol/L)。隨機時間點定義為一日內任何時間點而不考量距離上一餐的時間間隔。典型的高血糖症狀為排尿頻率增加、進食增加及無法解釋的體重下降。

(3) 在口服葡萄糖耐受性試驗(oral glucose tolerance test, OGTT)中，2 小時血糖濃度

≧ 200 mg/dL (11.1 mmol/L)。本試驗必須依照世界衛生組織所建議，將當量等於75 g 脫水葡萄糖的糖類溶解於水中後服用，兩小時後測定血糖。

由於血糖值在一天內不同時間可能有波動變化，上述第一及第三項診斷標準可以在不同的兩天內重複執行，以確認病人之高血糖症狀。另外有些人的空腹血糖值及葡萄糖耐受性試驗血糖值雖未達糖尿病的診斷標準，卻也已超過正常人的濃度，美國糖尿病學會特別定義此種糖尿病發病前期的異常狀態為空腹血糖異常 (impaired fasting glucose, IFG)及葡萄糖失耐症(impaired glucose tolerance, IGT)。

Table 2-1 歸納正常人、葡萄糖失耐症、及糖尿病的血糖標準供參考。

(26)

Table 2-1 美國糖尿病學會建議之血糖參考值

空腹血糖值

正常 < 100 mg/dL (5.6 mmol/L) 空腹血糖異常(IFG) 100-125 mg/dL (5.6-6.9 mmol/L) 糖尿病 ≧ 126 mg/dL (7.0 mmol/L) 葡萄糖耐受性試驗後2 小時血糖值

正常 < 140 mg/dL (7.8 mmol/L)

葡萄糖失耐(IGT) 140-199 mg/dL (7.8-11.1 mmol/L) 糖尿病 ≧ 200 mg/dL (11.1 mmol/L)

在臨床上，糖化血色素(HbA1c)也是一項評估血糖控制的指標。由於是測定血色素被加上糖基(glucosyl moiety)的比例，因此和紅血球的生命週期有關，可以反映過去約三個月的血糖控制情形。但由於此測定方法並沒有標準的檢驗規格及程序，且許多國家無法提供本項檢驗，因此美國糖尿病學會不建議將它作為糖尿病的診斷標準，然而在治療效果的評估上仍然具有其價值。¹根據Elizabeth Selvin 等人¹⁶執行的統合分析，其主要收納糖化血色素與大血管併發症的前瞻性世代研究，

發現在第二型糖尿病病人身上，糖化血色素每增加1%，則其心血管疾病的相對危險(relative risk, RR)為 1.18 倍。

(27)

第

3 節糖尿病之心臟血管併發症

糖尿病對心血管系統的併發症可以分為小血管病變(Microvascular)與大血管 Macrovascular)病變。雖然目前對糖尿病造成心血管併發症的明確機轉尚未完全了解，但一般認為持續的高血糖狀態會造成心血管系統代謝以及血液動力學的缺損，

主要是因為產生反應性氧化物質(Reactive oxygen species, ROS)、糖化終端產物 (Advanced glycation end product, AGE)、腎素-血管張力素-礦物質皮質素系統 (renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)過度活化等會傷害血管內皮，引起發炎反應最後造成血管結構及功能性的不良。若合併有高血壓及高血脂肪，則發生率將更高。¹⁷

2.3.1 小血管病變

¹⁸

小血管病變發生在末端微血管，最常見的小血管病變包括視網膜病變 (Retinopathy) 、腎病變(Nephropathy)、神經病變(Neuropathy)。

糖尿病造成視網膜病變的初期組織學特徵為網膜微血管的周圍細胞(pericyte) 流失，進而使微血管內皮細胞功能不良，隨病程進展可能造成基底膜增厚，血管通透性增加，最後造成視網膜微血管阻塞與血管增生。¹⁷而視網膜病變是造成工作年齡層成年人失明的主要原因之一，¹⁹因此台灣內分泌暨糖尿病學會建議糖尿病人在糖尿病確診後應每1-2 年做一次視力評估。

糖尿病腎病變在許多亞洲國家是造成腎衰竭的主因之一²⁰，由於腎臟血管通透性增加，因此白蛋白排出率增加，初期稱為微白蛋白尿(Microalbuminuria)，進展至後期時呈現大量白蛋白尿(Macroalbuminuria)，伴隨腎絲球廓清率下降導致腎衰竭。腎衰竭也會造成心血管血液動力學及荷爾蒙平衡失調，增加心血管疾病風險。

糖尿病神經病變最常發生在周邊神經，常見的症狀為遠端感覺逐漸喪失，病

(28)

刺痛或燒灼感。而周邊血液循環不良加上足部護理不佳易發生足部潰瘍，造成感染，嚴重者必須截肢。¹⁸

2.3.2 大血管病變

糖尿病造成的大血管病變和動脈硬化(atherosclerosis)相關，而引起心肌梗塞、

中風或間接引起心臟衰竭，也是造成糖尿病患者死亡的主要原因。根據美國糖尿病學會統計，糖尿病患死於心血管併發症的比例超過65%。³慢性的高血糖狀態會在細胞外基質(extracellular matrix)生成糖化終端產物(AGE)，而降低血管平滑肌細胞的延展性以及抑制由一氧化氮調控的血管放鬆機制。另外糖化終端產物和其受體結合後，會產生增加細胞內的反應性氧化物質(ROS)生成，進一步產生轉錄因子 NF-κB，促成動脈硬化相關的基因表現，引起血管平滑肌增生、血栓形成、血管壁膠原蛋白和細胞外基質的交叉連結(cross-linking)，造成動脈硬化。此外糖化終端產物也會使血管壁周圍細胞增生，並且導致動脈血管壁的鈣化。¹⁷同時，糖化終端產物也會使低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)的清除率下降而造成高血脂肪，

21 這一連串的反應都將導致動脈硬化、內皮細胞功能不良，引起相關的大血管病變。

一、冠狀動脈心臟病與中風

糖尿病本身對於心臟血管疾病即是一個重要的獨立危險因子。Steven M.

Haffiner 等人²²執行的一項為期七年，族群為45 至 64 歲的的研究，共收納了 1,059 位第二型糖尿病患與1,378 位非糖尿病患，並根據過去有否心肌梗塞病史做交叉分析，結果發現沒有心肌梗塞病史的第二型糖尿病患和有心肌梗塞病史的非糖尿病患，在冠狀動脈心臟病的死亡率是相當的。也就是說糖尿病的危險程度等同於心肌梗塞。而Tina Ken Schramm 等人²³於丹麥進行的一項以全國性的登記資料為材

(29)

料之研究，收納30 歲以上病患並追蹤五年(1997-2002)，同樣比較罹患糖尿病但沒有心肌梗塞病史的病患與無糖尿病但有心肌梗塞病史的病患，經過校正年齡後，

在男性方面的心血管死亡的危害比(hazard ratio, HR)兩組相當，分別為 2.42 和 2.44。

而女性部分，則顯示無糖尿病但有心肌梗塞病史之心血管死亡率較有糖尿病但無心肌梗塞病史組高，分別為2.45 和 2.62，其差別達統計顯著意義，顯示在男性身上糖尿病對心血管死亡之危險等同於心肌梗塞。另一項追蹤長達12 年的多重危險因子介入性試驗(Multi Risk Factors Intervention Trial, MRFIT) 研究，收納了 34,700 位男性，其中342,815 位罹患糖尿病。在死亡率的相對危險(relative risk ,RR)上，

發現糖尿病患者在總體心血管死亡率(RR=3)、其中冠狀動脈疾病(RR=3.2)、中風 (RR=2.8)、心肌梗塞(RR=2.3)、全死因死亡率(all cause mortality)(RR=2.5)均顯著高於非糖尿病患者。²⁴ 此外糖尿病對於心血管疾病的預後也有不良影響。Klas Malmberg 等人 ²⁵的一項研究中，收納 8,013 位心肌梗塞住院的病患，其中 1,718 位患有糖尿病，比較糖尿病患與非糖尿病患在心肌梗塞住院事件之後的兩年預後狀況，發現糖尿病患者在總體死亡率、心血管死亡率、心肌梗塞、新發生之充血性心衰竭、接受冠狀動脈繞道手術方面，均顯著高於非糖尿病患者高且達統計顯著意義(p 值<0.001)。

一項以蘇格蘭 Tayside 省的登記資料進行之回溯性研究，共進行了交叉研究與世代研究，在交叉研究的族群為45 至 64 歲的病患，共收集了 1,155 位有糖尿病但無心肌梗塞病史的病患，以及1347 位無糖尿病但有心肌梗塞病史的病患。經八年的追蹤並校正年齡、性別後發現，無糖尿病但有心肌梗塞病史的病患之全體死亡率相對危險是有糖尿病但無心肌梗塞之病患的 2.27 倍，在心肌梗塞住院事件上其相對危險為1.13 倍。在此研究的世代研究部分，其中第二型糖尿病患(無心肌梗塞病史)3,477 人，心肌梗塞病史病患(無糖尿病)7,414 人，在校正年齡、性別後發

(30)

亡率為2.93，心肌梗塞住院事件為 3.10。²⁶而另一項由Chong Do Lee ²⁷等人在美國執行的一項研究，利用ARIC study (Atherosclerosis Risk in Communities Study)的資料，

共收納了13,790 位 45 至 64 歲的非裔美國人及白人，在平均 9 年的追蹤，經校正了年齡、性別、種族、醫療院所及背景危險因子的差異後發現，有心肌梗塞病史但無糖尿病的病患在致命性缺血性心臟病及心肌梗塞的相對危險，是有糖尿病但無心肌梗塞病史者的1.9 倍。而在心血管死亡率上，有心肌梗塞病史(無糖尿病)者亦為 1.8 倍。可見糖尿病和心肌梗塞病史對於病患後續的總體死亡率、心血管死亡率的影響程度，各個研究之結果並不盡相同。

但是高血糖引起之心臟血管併發症在糖尿病人身上造成的危害仍然值得注意。近期的研究發現，血糖控制是心血管及總體死亡率的預測因子。Gerstein HC 等人²⁸在其著作Evidence-based Diabetes Care 中，統整了數個比較不同程度的血糖控制研究結果，發現血糖目標值較高的組別在心血管死亡率或總體死亡率上，均較目標值低的組別高。另外一項統合分析也發現糖血色素每增加1%則心血管疾病事件的相對危險為1.18 倍。¹⁶因此糖尿病的高血糖狀態對心臟血管疾病的風險仍然值得注意。

在中風方面，一項臨床研究(IRAS trail, The Insulin Resistance Atherosclerosis Study)，測量新診斷糖尿病之病患和已有糖尿病病史之病患的主頸動脈(common carotid artery)與內頸動脈(internal carotid artery)的血管內壁厚度(internal-medial wall thickness, IMT)，在校正過抽菸等背景資料及危險因子的差異後，發現空腹血糖值較高、罹患糖尿病均是頸動脈血管內壁增厚的預測因子，此研究結果和動物試驗結果一致，慢性高血糖狀態會造成大鼠的血管發炎及血管平滑肌增生，增加動脈硬化以及缺血性中風之風險。²⁹而IRAS trial 對葡萄糖失耐症的病人族群次分析中，

在頸動脈血管壁增厚的影響上則未達統計顯著意義。³⁰而英國的UKPDS 研究，對超過 4000 位新診斷第二型糖尿病患經過十年的追蹤，發現約有 6%的病患曾發生中風，是該研究中發生率僅次於心肌梗塞(15%)的大血管病變。⁴

(31)

二、心臟衰竭

根據 Sander, G. E. 等人 ³¹的文獻回顧，認為糖尿病和心臟衰竭的關係可能有三個機制，第一是糖尿病本身造成的動脈硬化以及冠狀動脈心臟病，而傷害到心臟。第二是糖尿病常合併高血壓而影響血液動力學，對於心臟造成長期負擔而導致心衰竭。第三是長期的高血糖狀態所引起的代謝異常，也可能直接造成心臟結構及功能的異常，導致心肌病變。1974 年的 Framingham Heart Study 是一項著名的世代研究，追蹤長達16 年。在研究中發現糖尿病患的心衰竭風險較一般人高，其中校正年齡的影響後發現，罹患糖尿病的男性病患發生心臟衰竭的比例是未罹患糖尿病男性的2.4 倍，而女性之罹病者是未罹病者的 5.1 倍，這是第一個提出糖尿病增加心衰竭風險的研究。³²而在1986-1990 年執行的 SOLVD 臨床試驗(Studies of Left Ventricular Dysfunction study)的資料分析，也發現糖尿病對於心衰竭且已出現症狀病患及左心室功能不良但尚未發生症狀的病患，在死亡率及併發症發生率均是獨立的預測因子，即使校正了年齡、左心室功能及其他危險因子，仍呈現相同的結果。³³

此外糖尿病對於心衰竭之預後亦被發現有不良影響。根據 Kamalesh, M.等人

34於2009 年發表的一項統合分析，納入 2001 年之後，針對心衰竭病患的死亡率和住院事件風險的臨床試驗及觀察性試驗，比較糖尿病是否會增加心衰竭病患的死亡率及住院事件。最後收納了17 個臨床試驗，受試者總人數達 39,505。結果發現患有糖尿病的心衰竭病患較無糖尿病之心衰竭病患，其死亡率高了 28%，達統計顯著意義(p<0.0001)。而住院事件發生率，有罹患糖尿病者亦高了 36% (p<0.0001)。

可見糖尿病不只增加心衰竭發生的風險，也可能導致心衰竭病患存活率下降，因此心衰竭也是糖尿病照護與治療上應考量到的重要議題。

(32)

第

4 節糖尿病之治療學

2.4.1 糖尿病的治療目標

³⁵

由於高血糖是造成許多併發症的主要原因，而血糖控制也被認為可以減少糖尿病患的死亡率，¹⁶因此目前仍然以血糖控制為主要的治療目標。美國糖尿病學會在2008 年發表最新的治療建議中指出，血糖的評估主要透過病人自我測定血糖值 (self-monitoring blood glucose, SMBG)及糖化血色素(Glycosyl hemoglobin,HbA1C) 兩種方式。糖化血色素控制在約7%左右可減少小血管併發症及神經病變，也可能可以減少大血管併發症。而病人自測飯前血糖應在 70-130 mg/dL 之間，飯後 1-2 小時的血糖值應在180 mg/dL 以下。而對於特定病患，若將糖化血色素控制在接近正常值(<6%)可以更顯著減少併發症，但是其發生低血糖的風險亦較高，可能會減少其好處，因此只建議較不易發生低血糖或能夠顯著受惠於此目標者採用。

對於使用頻次較高的胰島素療法的病人，每天應自我測定血糖 3 次以上。而對於非胰島素療法或低頻次胰島素療法的病患，自我測定血糖可幫助達成血糖控制目標。但自我測定血糖易受測定工具及病患本身的因素影響，因此應確定病患能夠正確執行此項測定，而且必須確定病患能夠正確解讀測定數據，並且根據血糖測定結果調整飲食方式。

糖化血色素可反應過去幾個月血糖控制的平均狀況，且是糖尿病併發症的預測指標，因此建議糖尿病患應定期測定糖化血色素。對於血糖達到目標或控制穩定的病患每年應執行 2 次的糖化血色素測定。若是治療方式有改變或未達成目標者，應每 3 個月測定 1 次。然而糖化血色素易受會改變紅血球代謝的因素如溶血或失血的影響，所以應一併詢問病人的病史。另外對於血糖值變化較大的病患，

尤其是低血糖的發生較無法由糖化血色素來評估。因此建議應搭配病人自我測定血糖。

(33)

2.4.2 糖尿病之藥物治療學

第二型糖尿病是合併許多代謝異常的代謝症候群(Metabolic Syndrome)，病理特徵為器官或周邊組織對胰島素發生阻抗或胰臟分泌胰島素功能缺損，造成血糖無法被代謝利用，而發生高血糖狀態進而導致心血管代謝異常，包括荷爾蒙失調、

慢性發炎反應與氧化壓力等。^{10, 17, 28}因此目前針對胰島素分泌與調控血糖的作用方式而發展出以下七大類藥物：雙胍類(biguanides)、磺醯尿素類(sulfonylureas)、非磺醯尿素類(Non-sulfonylureas or glinide)、葡萄糖苷酵素抑制劑(α-glucosidase inhibitors)、胰島素增敏劑(thiozolidinediones, TZD)、及最新的二肽基肽酶 IV 抑制劑(Dipeptidyl Pepetidase IV inhibitors, DPP4 inhibitors)及胰島素。另外生活方式調整亦被美國糖尿病學會列為糖尿病初期控制方式之一。^{5, 10, 36}以下分別介紹此七大類藥物。

(一) 雙胍類(biguanides)^36-38

本類藥物早期被開發出來的為 phenformin，但是在 1970 年代因易導致乳酸中毒(lactic acidosis)而從市場下架。³⁶ 目前在全球普遍使用的 biguanide，則為 metformin。本類藥物的詳細作用機轉尚不明確，但目前已知可以增加周邊組織尤其是骨骼肌對胰島素的敏感性、減少肝糖製造、減少脂肪酸氧化等作用，而增加血糖被組織吸收利用達成降血糖的效果。由於metformin 不會直接刺激胰臟分泌胰島素，因此較不易發生低血糖的副作用，但也因此需要在病人有足夠的胰島素時才能發揮療效。此外，metformin 較不易使病人體重增加甚至有減輕體重的效果。

一般認為metformin 可使 HbA1c 下降 1-2%，另外在英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS) 中發現metformin 可以減少肥胖族群的大血管病變，但美國糖尿病學會認為此點需要再確認。⁵Metformin 最常見的副作用為胃腸道不適，通常和食物併服、緩慢增加

(34)

發生貧血。而metformin 並不被建議用在酸中毒風險較高的病人，如脫水、心衰竭、

肝腎功能不全、呼吸功能不全、酗酒的病患。此外，當血清肌酐酸(creatinine)大於 1.5 mg/dL 也是其禁忌症之一。

(二) 磺醯尿素類(Sulfonylureas)^{5, 10, 36}

磺醯尿素類藥物的作用機轉，是直接鍵結到胰臟 β 細胞細胞膜上 ATP 感受性鉀離子通道(ATP-sensitive potassium channel, K(ATP) channel)旁的磺醯尿素受器 (sulfonylurea receptor, SUR)，而使 K(ATP) channel 關閉，因此造成細胞膜去極化使鈣離子流入細胞而刺激胰島素分泌。本類藥品依開發時間不同可分為第一代及第二代。第一代包括：acetohexamide、chlorpropamide、tolbutamide、tolazamide；第二代則有：glipizide、gliclazide、gliburide(glibenclamide)、gliquidone、glimepiride。

磺醯尿素類的效果和metformin 類似，可使 HbA1c 下降約 1.5%，空腹血糖值下降 60-70 mg/dL。雖然各藥品的最高劑量不盡相同，但一般均可在最高劑量的一半劑量時達成最佳療效。目前本類藥品被美國糖尿病學會列為僅次於metformin 的第二線偏好使用藥物。此外，本類藥品的作用時間受到藥品半衰期以及代謝物活性的影響。作用時間較長或是有活性代謝物的藥品易引起低血糖，第一代的藥品以及第二代的藥品中，glyburide 相較於其他品項有較多低血糖的報告，尤其是常見於老年病患身上。而另一個常見的副作用是體重增加，通常新使用此藥物的病患體重會上升約 2 公斤。由於本類藥品由肝臟代謝及腎臟排除，因此肝腎功能不全的病患應注意劑量調整及是否有藥物交互作用的潛在危險。在下一節將有更詳盡的介紹。

(三) 非磺醯尿素類(Non-sulfonylurea insulin secretagogues, or glinides)^{5, 10, 36}

本類藥品為 meglitinide 衍生物，雖然化學結構不同但其作用機轉和磺醯尿素

(35)

類藥物相同，都是和胰臟β 細胞的磺醯尿素受器(SUR)結合而直接刺激胰島素分泌，

只是在受器上鍵結的位置不同。目前在臨床上常用的成分為 repaglinide 和 nateglinide。而本類藥品最大的特色在於半衰期很短，約 1-3 小時，作用時間通常不超過 3 小時。因此通常在餐前服用，目標是控制飯後血糖，但對於飯前血糖下降也有些許效果。repaglinide 可使 HbA1c 下降約 1-2%，而 nateglinide 和 metformin 併用時最多可使HbA1c 下降約 1.5%。但曾有臨床試驗比較 repaglinide 和 glyburide 對於未服用過糖尿病藥物者的降血糖效果，發現 repaglinide 使 HbA1c 下降 1%，

而glyburide 可使其下降 2.4%。而 nateglinide 在類似族群身上只能使 HbA1c 下降 0.8%，因此對於 HbA1c 下降目標值超過 1%以上的病患，單獨使用本類藥品可能較無法達成目標。而其主要副作用也是低血糖和體重上升，但發生低血糖的風險較磺醯尿素類低。而有報告指出repaglinide 會使病人體重增加 2-3 公斤，nateglinide 則小於 1 公斤。本類藥品也是肝臟代謝腎臟排除，因此應留意病患之肝腎功能，

而repaglinide 由腎臟排除比例很低，對腎功能差的病患較安全。³⁹

(四) 葡萄糖苷酵素抑制劑(α-glucosidase inhibitors)^{36, 39}

此類藥品的作用機轉是抑制近端小腸內壁上皮細胞的 alpha 葡萄糖苷酵素 (α-glucosidase)的作用。當人體攝取澱粉、雙醣、多醣後，在近端小腸會被此酵素切斷其鍵結成為單醣分子，才能在遠端小腸被吸收，因此抑制此酵素可以減少醣類的吸收而使飯後血糖下降。本類藥品的服用方式是和每餐的第一口非單醣的碳水化合物併服，由於是抑制醣類被消化成單醣，因此若是直接攝取單醣則本類藥品就無法發揮作用。本類藥品最早被開發出來的為acarbose，在 1990 年代初期上市，也是目前臨床上較廣泛被使用的，其他還有 meglitol 及 voglibose。本類藥品使HbA1c 下降的能力較差，約 0.5-1%。因為並不直接阻斷醣類的吸收，所以不至

(36)

作用為腸胃道不適，因為未被消化的醣類送至大腸道被共生細菌分解後產生氣體而有腹脹的症狀，較嚴重者可能會引發腹瀉或食慾不振，可透過減緩增加劑量或增加不同種類的碳水化合物攝取來改善。

(五) 胰島素增敏劑(thiazolidinedione, TZD)10, 36, 39, 40

本類藥品為 thiazolidinedione 衍生物，是過氧化體增殖劑活化受體(peroxisome proliferator activated receptor γ, PPARγ)之促效劑，活化 PPARγ 後可增加肌肉、肝臟、

脂肪細胞對於胰島素的感受性，而使血糖被代謝利用。早期的 troglitazone 由於嚴重肝毒性已下市，目前有 rosiglitazone 及 pioglitazone。資料顯示，本類藥品可使 HbA1c 下降約 0.5-1.5%，但因為這些臨床試驗收納之糖尿病患罹病時間較長，若是在胰臟 β 細胞尚有功能時使用應可得到更好的療效。而本類藥品最常見的副作用是體重增加及體液滯留。體重增加程度約1-4 公斤不等，通常在半年到一年內達到穩定。此外某些臨床試驗也發現病患的脂肪會重新分布，由臟器脂肪轉化成皮下脂肪。因為可能造成體液滯留而發生全身性水腫，可能使心衰竭惡化或導致新發生心衰竭，因此充血性心衰竭，在紐約心臟學會分級第三、四級(NYHA class III, IV)為其絕對禁忌症，而其他心衰竭病患或有水腫的病患仍應小心評估。而本類藥品仍有極低可能造成肝毒性，rosiglitzone 約 0.2-0.32%，pioglitazone 約 0.26%，因此使用前一致應監測病人肝功能。

(六)胰島素(Insulin) ^{5, 10, 41}

外源性胰島素自 1920 年代問世以來一直是第一型糖尿病及第二型糖尿病後期的重要療法，1980 年代拜基因工程技術之賜，而可以大量合成胰島素。目前針對胰島素多肽鏈分子的修飾，已經發展出各種作用時間不同的配方。超短效的insulin lispro、insulin aspart 起始作用快速、作用時間短，在餐前十分鐘注射即可控制飯後

(37)

血糖。常規胰島素(regular insulin)則是和人體胰島素類似，而透過和魚精蛋白 (protamine)或是鋅(zinc)混合可延後起始作用時間、作用持續時間，如 NPH、lente、

ultralente，主要是要模擬人體的基礎分泌。另外也有長效型的 insulin glargine，其吸收平緩，可維持基礎胰島素濃度而不會出現較高的尖峰值(peak)，相較於 NPH，

在睡前注射更能減少清晨發生低血糖的副作用。英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS) 證實胰島素可以減少新診斷第二型糖尿病之小血管病變，而在糖尿病控制和併發症試驗(Diabetes Control and Complication Trial, DCCT)中證實可減少第一型糖尿病之小血管併發症。但兩個試驗均未發現對大血管病變的好處。而另一臨床試驗 DIGAMI study 中，發現第二型糖尿病患在發生急性心肌梗塞後，使用胰島素可以顯著降低死亡率，隨機分配到胰島素治療組的病患在平均三年的追蹤可以減少 11%的死亡率。⁴¹胰島素補充療法最常見的副作用為低血糖，通常在第一型糖尿病人身上較常見，部分病人可能初期無法察覺低血糖症狀。因此應教育病患自行監測血糖，並注意飲食與運動的均衡。另一副作用為體重增加，通常可藉由模擬生理狀態注射模式來改善。

(七) 雙肽基肽酵素 IV(DDP4)抑制劑(Dipeptidyl peptidase IV inhibitors)^{5, 39, 42}

本類降血糖藥物不同於過去既有藥物刺激胰島素分泌或增加胰島素敏感性，

而是透過一種全新的機制。人體口服攝取醣類進入胃腸道後，胃腸道會分泌許多促進胰島素分泌的荷爾蒙，稱為腸促胰素荷爾蒙(incretin hormone)。目前已知較重要的腸促胰素荷爾蒙有葡萄糖依賴性胰島素刺激多肽(glucose-dependent insulinotropic peptide, GIP)和類升糖素胜肽 1(glucagon-like peptide 1, GLP1)。GIP 和 GLP1 會刺激胰臟 β 細胞合成分泌胰島素、抑制升糖素合成、抑制中樞神經產生食慾，之後被雙肽基肽酵素(dipeptidyl peptidase IV, DPP4)分解。而糖尿病患在攝取醣

(38)

分解這兩種刺激胰島素生成的腸泌素，而維持這兩種腸泌素的飯後濃度。Sitagliptin 於 2006 年在美國上市，用於第二型糖尿病之單獨治療或和胰島素增敏劑併用。

Vildagliptin 則於 2008 年在歐洲上市，國內目前只有 sitagliptin。在臨床試驗中，

DPP4 抑制劑單獨使用可使 HbA1c 下降約 0.6-0.9%。而目前 sitagliptin 已被核准與磺醯尿素類、metformin、胰島素增敏劑併用。Sitagliptin 經肝臟代謝比例極低，約 87%由腎臟排除。對於肌酸酐廓清率(creatinine clearamce)大於 50 mL/min 的病患，

不需做劑量調整。本類藥品較沒有低血糖與體重增加的副作用，不過抑制 DPP4 可能會影響免疫細胞功能，在臨床試驗中有報告過服用此藥品患者發生上呼吸道感染的比例較高，發生率約4.5-6.3%。

(39)

第

5 節磺醯尿素類(sulfonylureas)藥物之介紹

2.5.1 磺醯尿素類(sulfonylureas)藥物之藥理作用與磺醯尿素受器

^{43, 44}

人類胰臟 β 細胞分泌胰島素的機制是透過三磷酸腺苷感受性鉀離子通道 (K(ATP) channel)的關閉，達成細胞膜去極化引起後續的訊息傳遞。K(ATP) channel 由磺醯尿素受器(sulfonylurea receptor, SUR) 和 Kir 6.2 兩個次單位構成。K(ATP) channel 的開閉是感受 β 細胞內三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)對雙磷酸腺苷(adenosine diphosphate, ADP)的濃度比值( [ATP/ADP] )。ATP 是人體內的一種核苷酸(nucleotide)，由一個五碳糖分子接上腺嘌呤(adenine)與三個磷酸根組成，是人體內能量傳遞的主要分子。人體攝取營養如醣類、脂質、蛋白質經過代謝後，會將能量以磷酸根的化學鍵能形式儲存在ATP 中，而當人體需要消耗能量時，ATP 上的磷酸鍵會被切斷而釋放出能量。ATP 被切斷一個磷酸鍵後成為 ADP，若再被切斷一個磷酸鍵便成為單磷酸腺苷(adenosine monophosphate, AMP)。人體空腹時血糖較低，沒有多餘的ATP 生成，維持一基礎的[ATP/ADP]值，K(ATP) channel 是處於開啟狀態，因此鉀離子在自然濃度梯度作用下由胞內流出胞外，使靜止膜電位維持在約-70 mV。當人體攝取醣類經過代謝後生成 ATP，因此 β 細胞內的 ATP 濃度上升，相對使[ATP/ADP]值上升，K(ATP) channel 感受到此變化後便會關閉，

鉀離子不再外流而使膜電位上升引起去極化。細胞膜上的電位調控性鈣離子通道 (Voltage-gated calcium channel)在去極化後會開啟，使鈣離子由胞外流入胞內，促進胰島素囊泡經胞吐作用釋放胰島素。磺醯尿素類藥品可以直接鍵結上SUR 而使 K(ATP) channel 關閉，引發上述一連串的反應達成刺激胰島素分泌的效果。

然而，K(ATP) channel 除了在胰臟 β 細胞上，也存在心肌及骨骼肌細胞上。在不同細胞的 K(ATP) channel 帶有不同類型的 SUR 次單位。在胰臟 β 細胞上的是 SUR1，而心肌細胞上主要是 SUR2A，骨骼肌上則為 SUR2B。近來的研究發現，