MI-30 天模式與 MI-365 天模式之結果討論

由上述結果，可以發現在 30 天模式中，無論將 sulfonylureas 藥物視為一個變 項或是獨立開分析，在校正其他變項的影響後對於MI 事件都沒有達到統計顯著意 義，顯示sulfonylureas 的使用對於短期內發生 MI 事件的風險似乎沒有特別的影響。

由之前的文獻回顧中，探討sulfonylureas 藥物與心肌梗塞事件後短期心血管死亡率 或併發症之資料庫研究(見 Table 2-5)，sulfonylureas 藥物在大部分研究中都未達到 統計顯著意義。Danchin 等人⁹⁶以法國的資料庫執行的研究甚至發現在急性心肌梗 塞事件，有使用sulfonylureas 的病患在該次住院中的死亡率及心室顫動的 odds ratio 顯著低於未使用sulfonylureas 的病患。而 Garrat 等人⁹⁹以Mayo Clinic 資料庫執行 的研究發現，雖然在急性心肌梗塞發生時有使用sulfonylureas 的病患，其該次住院 中的死亡率之odds ratio 為 2.5 左右(95% CI：1.1-5.7，p 值=0.024)，但是 sulfonylureas 對於該次住院中的心血管併發症並未達到統計顯著意義。

這些研究的目標都是以發生急性心肌梗塞事件後的短期預後為研究終點，目 的是為了印證在動物實驗中觀察到sulfonylureas 關閉 K(ATP) channel 進而抑制 ischemic preconditioning 的現象，在這個假說的前提下，急性心肌梗塞發生時或發

有效適應缺血狀態，因此理論上這類病人的預後會比較差。但是，這些研究大部 份都沒有發現sulfonylureas 藥物，對於病人發生急性心肌梗塞後的短期預後有不良 的影響。而我們的研究是以新開方糖尿病藥物的病人為研究對象，其糖尿病的嚴 重程度相較於上述各資料庫研究之病人群應是較輕微的。我們也排除了新開方糖 尿病藥物過去一年內曾發生急性心肌梗塞與心臟血管手術、心衰竭、缺血性中風 任一住院事件的病患，因此相較於上述研究中的族群，我們的研究族群之心血管 系統疾病的嚴重程度應更低。而健保資料庫雖然無法提供血糖、血壓等臨床相關 資料，但是我們也校正了各種心血管相關藥物的使用，因此在我們的研究中，

sulfonylureas 藥物對於新使用糖尿病藥物病患在短期內對 MI 事件沒有顯著影響，

和前述研究的結果應該是相符的。此外，在我們的研究中，MI-30 天模式 A 與模 式B 的結果相當類似，即使將口服降血糖藥物均以 MI 事件前 30 天暴露的累積劑 量記錄，sulfonylureas 變項仍未達到統計顯著意義，而且其他進入回歸模式的變項 也和MI-30 天模式 A 相同。由此可見，sulfonylureas 藥物對於短期內發生 MI 事件 之風險不僅沒有明顯影響，且不因為相對於其他口服降血糖藥物的暴露程度不同 而有所改變。

而在我們的研究中，即使將各種 sulfonylureas 藥物獨立開來再放入 MI-30 天 迴歸模式中分析，六種sulfonylureas 藥物均未達到統計顯著意義。在文獻回顧中，

比較個別sulfonylureas 藥物的研究較少，且多半是以某一類藥物為參考組，計算出 其他藥物相對於該參考藥物的odds ratio 或 hazard ratio。Davis 等人⁹⁴以澳洲的 MONICA 資料庫執行的研究，納入 745 位 25 歲至 64 歲發生急性心肌梗塞的糖尿 病患，比較glyburide 與 gliclazide 對於心肌梗塞後 28 天內的死亡率與心血管併發 症，結果發現兩種藥物並沒有顯著差異。而Horsdal 等人⁹⁷以丹麥的資料庫執行的 研究，其納入了初次因為心肌梗塞而住院、且在過去90 天內有使用過一種

sulfonylureas 藥物的病患，並且根據其使用的 sulfonylureas 藥物分為五個單一治療

的世代，分別為tolbutamide、glyburide、glimepiride、glipizide、gliclazide，之後計 算各藥物相對於tolbutamide 對於心肌梗塞住院事件的 30 天死亡率，結果發現各藥 物相對於tolbutamide 均沒有統計顯著差異。而我們的研究是將 sulfonylureas 藥物 分為第一代sulfonylureas、glipizide、glyburide、gliclazide、glimepiride、gliuidone 六個時間相關變項，連同其他相關因子一併放入迴歸模式中進行篩選。在之前的 描述性統計中(見 Table 5-7)，GLY 組的病患在總研究期間內暴露過 gliclazide、

glipizide、及 glimepiride 的人數比例分別為 46.3%、24.7%、42.1%，而 Non-GLY 組暴露過這三種藥物的人數比例則分別為57%、24.3%、50.8%。由此結果可以發 現，GLY 組與 Non-GLY 組的部分病患，在研究期間中可能使用過一種以上的 sulfonylureas 藥物，可見在臨床上病患使用的 sulfonylureas 藥物種類是會更動的。

而我們將藥物的使用以時間相關的形式記錄，可以較真實的反映出各MI 事件時間 點的前30 天內，病患使用之 sulfonylureas 藥物種類及劑量，並且將所有藥物一同 放入迴歸模式中校正，較能消除彼此之間互相干擾，結果發現六種sulfonylureas 藥物在校正彼此間以及與其他相關用藥及干擾因子的影響後，均未達到統計顯著 意義。由文獻回顧中，比較單一sulfonylureas 藥物之間的差異之研究較少，而且其 比較的藥物種類並未涵蓋所有的sulfonylureas 藥物，因此本議題尚存在許多討論的 空間。

(二) MI-365 天模式的結果討論

如 Table 6-2 所示，在 MI-365 天模式 A 與模式 B 中，將 sulfonylureas 視為一 個變項分析時，對於MI 事件均未達到統計顯著意義。而將六種 sulfonylureas 藥物 獨立開來分析時，只有gliclazide 在 MI-365 天模式 A 中有達到統計顯著意義 (p=0.012，HR=1.2，95% CI：1.04-1.39)。在前一段中，探討 sulfonylureas 藥物對

針對在短期未發生研究終點事件者，進一步分析sulfonylureas 藥物對發生心肌梗塞 病人之長期預後的影響。結果如Table 2-5 所示，sulfonylureas 藥物在有探討長期 預後的研究中，均未達到統計顯著意義。而Garrat 等人⁹⁹的研究，比較在急性心 肌梗塞發生時使用glyburide 與 gliclazide 的病患，在長期死亡率上也沒有統計顯著 差異。但因為上述研究中的族群均是已發生急性心肌梗塞事件的病患，而我們的 研究族群是新使用糖尿病藥物的病患，兩者在本質上並不相同。在文獻回顧中，

我們整理了8 個探討 sulfonylureas 藥物長期使用的資料庫研究之結果(如 Table 2-6)。

其中有4 個研究是納入新診斷糖尿病患或糖尿病藥物新使用者，我們的研究族群 與這4 個研究較為接近，因此在以下各段分別探討並將其結果節錄在 Table 6-3：

Simpson 等人¹⁰³以加拿大Saskatchewan 資料庫執行的研究，其納入 30 歲以上 新使用口服降血糖藥物之病患，我們的研究族群和該研究是較接近的。該研究比 較第一代sulfonylureas 藥物、glyburide、metformin 三種藥物單一治療的病人，計 算各藥物高劑量相對於低劑量對於總體死亡率與心血管死亡率之HR。結果顯示在 兩個研究終點上，都只有glyburide 高劑量組之 HR 顯著高於其低劑量組。此研究 主要目的是探討sulfonylureas 與 metformin 對於心血管系統長期的影響。因此根據 其假說，若sulfonylureas 藥物對於心血管系統確實有不良的影響，暴露程度較高者 (高劑量組)發生研究終點事件的風險應高於暴露程度較低者(低劑量組)。而我們的 研究雖然在MI-365 天模式 B 中將 sulfonylureas 藥物以累積暴露劑量之形式記錄並 進行分析，但是我們並沒有依照不同糖尿病藥物單一治療以及暴露劑量程度高低 將病人分層，並且以各藥物之低劑量組為參考組。

而 Evans 等人¹⁰²的研究，納入35 歲以上口服降血糖藥物的新使用者，並且分 為五個不同藥物暴露模式的世代(見 Table 6-3)，以 metformin 單一治療世代為對照 組，比較其他四種有暴露sulfonylureas 藥物世代在總體死亡率、心血管死亡率、心 血管住院事件之HR。結果顯示在總體死亡率與心血管死亡率上，其他四個有暴露

sulfonylureas 藥物的世代之 HR 大部分顯著高於對照組。但是在心血管併發症上，

大部分的研究世代均未達到統計顯著差異。我們的研究與該研究在心血管住院事 件研究終點上是較接近的，然而該研究是以比較sulfonylureas 藥物與 metformin 之 間對於心血管系統的影響為主，因此在以metformin 為對照組的前提下，較無法直 接評估sulfonylureas 藥物的效應。

Evans 等人¹⁰⁵於2008 年發表了另一項以相同的研究族群資料進行的研究，將 sulfonylureas 藥物分為胰臟專一性與非胰臟專一性(見 Table 6-3)，比較兩者在總體 死亡率與血管死亡率上的差別，結果顯示在兩個研究終點上，兩組之間沒有顯著 差異。我們的研究與該研究的研究終點並不相同，而且該研究僅將sulfonylureas 藥物分為兩組，雖然是根據細胞實驗發現sulfonylureas 對於胰臟之專一性分組，但 是由於各藥物在人體生理環境下的作用與細胞實驗結果之相關性無法得知，兩組 病人使用的個別sulfonylureas 藥物之效應可能會互相干擾，也無從分辨。而在我們 的研究中，將個別sulfonylureas 藥物獨立分開進行分析，並且將六種 sulfonylureas 藥物、其他糖尿病藥物與心血管藥物一起利用stepwise 方式進行變項篩選，得到 解釋較佳的迴歸模式，較符合臨床上病人可能同時暴露多種藥物或改採其他藥物 治療的真實狀況。

Margolis 等人的研究，納入 40 歲以上新診斷或糖尿病藥物新使用者，並且依 照暴露過的藥物史分為五組(見 Table 6-3)，以 Cox 迴歸分析及 stepwise 變項篩選方 法，計算各組發生包括死亡等嚴重動脈硬化相關事件的HR，結果顯示 sulfonylureas 組之HR 顯著較高(HR=1.4，95% CI：1.2-1.7)。我們的研究與該研究使用相似的統 計分析方法，但是我們的研究是排除納入時年齡在18 歲以下的病患，較該研究族 群年輕。值得注意的是，該研究是分析納入研究後至研究終點事件發生前的藥物 暴露情形，而我們是分析研究終點事件前365 天的藥物暴露情況。

Table 6-3 The summary of the results of similar studies designed to investigate the long-term effect of sulfonylureas in our literature

Cox regression

model 1.總體死亡率(相較於 Met 組之 RR):

SU: 3.12 (2.54-3.84) Met+SU: 1.86 (1.43-2.42) SU+Met: 2.07 (1.62-2.64) Both: 1.74 (1.02-2.94)

2.心血管死亡率(相較於 Met 組之 RR):

SU: 3.71 (2.64-5.22) Met+SU: 1.94(1.25-3.01) SU+Met: 2.50 (1.69-3.71) Both: 1.82 (0.77-4.31)

3.心血管住院事件(相較於 Met 組之 RR):

SU: 1.11 (0.61-2.03) Met+SU: 1.42 (0.80-2.54) SU+Met: 2.15 (1.21-3.81) Both: 1.22 (0.68-2.21)

*校正因子: 年齡、性別、平均罹病時間、心血管住院病史、抽 菸、A1c、BMI、血壓、併用 aspirin、併用 statin、併用β-blocker

Table 6-3 (Continued)

Non-PS-SU: 0.84 (0.61-1.17)

4. 心血管死亡率(相較於 PS-SU 之 RR):

Non-PS-SU: 1.06 (0.66-1.7)

*校正因子:性別、併用心血管藥物、年齡、罹病時間、抽菸、

Insulin 組:1315 SU 組:5049

Insulin: 2.4 (2-2.9) SU: 1.4 (1.2-1.7)

綜合以上研究，Simpson 等人¹⁰³與Evans 等人¹⁰³(2006)的研究結果顯示 sulfonylureas 在總體死亡率與心血管死亡率上均有較高的風險，而 Margolis 等人¹⁰⁴ 的研究也發現sulfonylureas 對於嚴重動脈硬化事件的風險顯著較高。我們的研究與

綜合以上研究，Simpson 等人¹⁰³與Evans 等人¹⁰³(2006)的研究結果顯示 sulfonylureas 在總體死亡率與心血管死亡率上均有較高的風險，而 Margolis 等人¹⁰⁴ 的研究也發現sulfonylureas 對於嚴重動脈硬化事件的風險顯著較高。我們的研究與