Sulfonylureas 藥物於 HF 事件存活分析

在 HF 事件的存活分析中，SU 組之平均追蹤期間為 42.9±24.1 個月，Non-SU 組之平均追蹤期間為30.0±22.9 個月。而在 HF 事件的粗發生率上，SU 組為 2.64%，

Non-SU 組則為 2.20%，換算成每 1000 人年的發生率則分別為 7.51 /1000 人年與 8.94/1000 人年。根據 Iribarren 等人¹²¹以美國北加州之糖尿病登記資料庫執行的研 究，收納了48858 位 19 歲以上的糖尿病患，中位追蹤時間為 2.2 年，心衰竭發生 率介於4.5/1000 人年至 9.2/1000 人年之間。英國 UKPDS 研究對新發生的糖尿病患 追蹤長達十年的結果顯示¹²²，心衰竭之發生率介於2.3/1000 人年至 11.9/1000 人年。

而Nichols 以美國 KPNW 資料庫執行的觀察性研究，納入了 8231 位第二型糖尿病 患，在6 年的追蹤期間中，心衰竭的發生率高達 30.9/1000 人年。由以上資料來看，

我們的研究結果和這些流行病學研究是相符的。

將 sulfonylureas 藥物於各 HF 事件迴歸模式的分析結果整理於 Table 6-4，可以 發現，若將全體sulfonylureas 藥物視為一個變項，在 30 天與 365 天共四個模式的 Cox 迴歸分析均未達到統計顯著意義。至於將六種 sulfonylureas 藥物獨立開後再進 行Cox 迴歸分析的結果，只有在 HF-365 天模式中，gliquidone 有達到統計顯著意 義(p=0.022，HR=2.08，95% CI：1.11-3.38)，在其他三個模式中六種 sulfonylureas 藥物均未達到統計顯著意義。

Table 6-4 Summary of all the models used for the regression analysis of HF event

Sulfonylureas Individual sulfonylurea

β p-value HR β p-value HR

HF-30-day model A NS NS

HF-30-day model B NS NS

HF-365-day model A NS Gliquidone

0.731 0.022 2.08

HF-365-day model B NS NS

β: parameter. NS: not significant. HR: hazard ratio.

由於過去鮮少有研究直接探討 sulfonylureas 藥物與心衰竭間的關係，關於 HF 事件的研究結果我們將由以下方面進行探討：

(一) 糖尿病與心臟衰竭的關係

在之前的文獻回顧中，1974 年的 Framingham 研究結果指出糖尿病患發生心衰 竭的風險可能較高。³²而1986 年至 1990 年執行的 SOLVD 臨床試驗也發現左心室 功能不全的糖尿病患，其死亡與併發症的發生率均比非糖尿病患要高。³³根據Regan 等人¹²³對11 名未罹患冠心病的糖尿病患之研究，發現具有高反應性的糖蛋白 (reactive glycoprotein)在糖尿病初期在病人體內即開始累積，並且影響心臟的舒張 功能。此外，高血糖狀態也會造成膠原蛋白沉積並且生成糖化終端產物(AGE)，活 化一連串發炎反應，造成心肌結構重塑(remodeling)等會引起左心室肥大的不良反 應。目前認為糖尿病引起心臟病變是透過以下機轉：(1)高血糖狀態會引起神經病 變，造成自主神經在心臟的聯結缺失。(2)胰島素阻抗與高胰島素血症

(hyperinsulinemia)會造成心肌收縮功能缺損，且易引起高血壓與高血脂肪等不利於 心臟的代謝異常。(3)高血糖狀態會刺激許多高反應性物質與自由基的生成，進而 產生氧化壓力(oxidative stress)而傷害心肌細胞。(4)高血糖造成鈉-鈣交換(Na⁺-Ca²⁺

exchanger)機制缺損，引起鈣離子在心肌內過度累積，而傷害心肌收縮功能。以上 由糖尿病引起之心臟結構功能的改變，統稱為糖尿病心肌病變(diabetic

既然高血糖狀態會引起上述心臟方面的傷害，由此可見血糖控制與心衰竭存 在密切的關係。而sulfonylureas 藥物在糖尿病治療學上是重要的前線藥物，其降血 糖的能力在口服降血糖藥物中也是相當優異的。因此理論上使用sulfonylureas 藥物 使血糖控制良好的病患，或許其心臟功能較不易惡化。但是由於健保資料庫並無 病人的血糖資料，因此無法由此證實我們的想法。

(二) Sulfonylureas 藥物與心臟衰竭

在之前的文獻回顧中，大部分均著眼於 K(ATP) channel 與心臟缺血時的 ischemic preconditioning 間的關係。根據 Kane 等人¹²⁴的回顧，在慢性心衰竭的病 理狀態下，K(ATP) channel 對於 ATP 與 ADP 的反應較差，而且在發生心衰竭的心 肌細胞中，ATP 的濃度亦較正常人低，因此在心衰竭的心臟，其 K(ATP) channel 無法有效調控心肌的收縮力，而無法適應偶發的缺氧狀態(如運動、心肌梗塞)。理 論上，使用sulfonylureas 藥物使 K(ATP) channel 關閉，應該會更加抑制 K(ATP) channel 的功能，因此對於心衰竭的病患的確是不利的，尤其是在當病患遭遇缺氧 的狀況下。但是在我們的研究中，HF 事件的定義為心衰竭住院事件，在臨床上，

慢性心衰竭的病患在代償功能仍有效且經藥物控制良好者，是仍可維持正常生活 的。心衰竭病患必須住院治療的狀況通常是其代償反應已無法支持的急性惡化狀 態，而發生全身水腫、呼吸急促等較嚴重的症狀。由此觀點來看，sulfonylureas 藥 物雖然會影響心臟對於缺血的適應，但是鮮少有研究指出sulfonylureas 藥物在臨床 上對於心衰竭疾病本身有直接的因果關係。Tsung-Ming Lee 等人¹²⁵曾以320 位 40 至80 歲的第二型糖尿病患為對象，執行一項為其 6 個月的小型臨床研究。其發現 gliclazide 能有效降低病患血中造成心室肥厚的物質，endothelin-1(ET-1)之血中濃度 與左心室壁厚度，glyburide 則不具有此效果。

目前關於 sulfonylureas 藥物在臨床上對於心衰竭可能的影響尚沒有定論。曾有

動物實驗指出，高濃度的sulfonylureas 藥物具有增加心臟收縮力的效果，但是在人 體的研究中卻未觀察到類似的現象。¹²⁶而在UKPDS 研究中，使用 sulfonylureas 藥物的病患，其發生包括心衰竭等大血管病變之風險並未比較高。⁴而在觀察性研 究方面，Pantalone 等人¹²⁷的研究是少數直接以心衰竭事件為研究終點的研究之一，

其以Cleaveland Clinic 的資料庫執行，針對新開方 sulfonylureas、metformin、

pioglitazone、rosiglitazone 之 18 歲以上糖尿病患，並且將各種藥物以一對一的方式 比較其發生心衰竭之風險，結果顯示metformin 相較於 sulfonylureas 藥物之 HR 為 0.76 (95% CI：0.64-0.91，p 值=0.003)，但是由該研究結果，無法得知是 metformin 具保護性效果或是sulfonylureas 有不良影響所致。

(三) Gliquidone 使用於心臟衰竭的病患

在我們的研究結果中，只有 gliquidone 在 HF-365 天模式 A 中達到統計顯著意 義，其HR 為 2.08，因此我們針對本藥物進行以下討論：Gliquidone 如同其他第二 代sulfonylureas 藥物，均被核准用於第二型糖尿病之單獨治療或與其他藥物併用治 療。在藥物動力學方面，gliquidone 之生體可用率為 95%，經由肝臟代謝為非活性 代謝物，大部分均由膽道排除，其排除半衰期為1.5 小時，是所有第二代

sulfonylureas 藥物中藥效最短的。³⁹因為其不經由腎臟排除，在腎衰竭病患不易造 成濃度累積，而且也不會產生活性代謝物。因此，相較於其他第二代sulofnylureas 藥物，gliquidone 最適合腎衰竭或老年病患使用。世界衛生組織亦建議，輕度至中 度腎功能不全的糖尿病患應考慮選擇gliquidone。¹²⁸另外，Harrower 等人¹²⁹的一 項研究比較五種sulfonylureas 藥物之體重增加的副作用，結果顯示在一年的治療後，

gliduidone 體重增加程度是五種藥物中最低的(0.03 公斤)，且達到統計顯著意義。

目前認為，腎衰竭造成的體液滯留與腎素-血管張力素系統等心血管荷爾蒙系

衰竭病患的心臟負擔也是重要的。在文獻中，除了sulfonylureas 藥物對於 K(ATP) channel 的影響外，並沒有其他關於 gliquidone 可能增加心血管風險的報告。而由 上述文獻，相較於其他第二代sulfonylureas 藥物，gliquidone 更適合老年人與腎衰 竭病患，而這類病患又是心臟衰竭的高危險族群。¹³⁰因此我們針對本研究族群之 各種sulfonylureas 藥物的使用者，進行年齡層的比較分析。結果顯示，使用 gliquidone 的病人群，在平均年齡與大於 65 歲的人數比例均是六種 sulfonylureas 藥物中最高的。因此此論點或許是造成我們研究結果中，gliquidone 對 HF 事件之 HR 顯著較高的原因之一。

Table 6-5 The age groups of individual sulfonylureas in total observation period

1^st SU GCZ GPZ GLY GLM GLQ

N 561 14866 6937 12026 13340 269

Age gr n, (%)

≦ 25 year 26 (4.63) 140 (0.94) 63 (0.91) 92 (0.77) 99 (0.74) 3 (1.12) 26-35 year 45 (8.02) 645 (4.34) 266 (3.83) 519 (4.32) 559 (4.19) 8 (2.97) 36-45 year 87 (15.51) 2381 (16.02) 1039 (14.98) 1890 (15.72) 2085 (15.63) 24 (8.92) 46-55 year 139 (24.78) 4422 (29.75) 1978 (28.51) 3569 (29.68) 4134 (30.99) 87 (32.34) 56-65 year 144 (25.67) 3652 (24.57) 1750 (25.23) 2977 (24.75) 3320 (24.89) 62 (23.05)

≧ 66 year 120 (21.39) 3626 (24.39) 1841 (26.54) 2979 (24.77) 3143 (23.56) 85 (31.60) Age, Mean ±

SD (year)

53.5±14.4 56.3±12.9 57.1±13.0 56.5±12.8 56.2±12.6 59.3±13.6

1^st SU: the first generation SU. GCZ: gliclazide. GPZ: glipizide. GLY: glyburide. GLM: glimepiride.

GLQ: gliquidone.

綜合以上資料，在文獻回顧中，sulfonylureas 藥物和心衰竭似乎沒有直接的關 聯性，而我們的研究結果也顯示，sulfonylureas 藥物在大部分 HF 事件迴歸模式均 顯著。心衰竭住院事件的發生和許多因素均有關，包括病患的體重、飲食、腎臟 功能、服藥順服性等，而血糖控制不佳亦有可能是導致心衰竭惡化的原因之一，

顯然健保資料庫並無法提供這類資料。雖然我們已針對病患的相關心血管用藥包 括心衰竭病患常用的利尿劑與digitalis 進行校正，但仍無法完全排除這些因子的干 擾。而曾有研究指出，相較於metformin，使用 sulfonylureas 藥物的病患發生心衰

竭事件的風險較高¹²⁷，而在我們HF 事件的所有迴歸模式中，biguanides 藥物均有 被篩選進入迴歸模式且迴歸係數為負值，在這一點上，我們的研究結果與文獻是 一致的。