Sulfonylureas 藥物與缺血性中風住院事件

6.4.1 Sulfonylureas 藥物於 IS 事件存活分析之結果

我們的研究中，IS 事件的粗發生率在 IS-SU 組為 3.07%，IS-Non-SU 組為 2.67%。

根據Chuang, L M 等人以台灣的糖尿病專科門診執行的研究，罹患糖尿病 1 至 3 年與3 至 5 年的病人，中風的粗發生率約為 3 至 4%，但其未區分缺血性與出血性 中風，因此我們的研究結果與該研究大致上是相符的。而若是由每1000 人年之發 生率來看，IS-SU 組為 8.75/1000 人年，IS-Non-SU 組為 10.85/1000 人年。根據 Giorda 等人執行的一項前瞻性研究，納入14432 位 40 至 97 歲、沒有心血管疾病的第二 型糖尿病患，在4 年的追蹤過程中，中風的發生率約為 4.2/1000 人年至 8.2/1000 人年。我們的研究中之IS 事件發生率與該研究結果比較是稍微偏高的。

將 sulfonylureas 藥物於各 IS 事件迴歸模式的分析結果整理於 Table 6-6，可以 發現，若將全體sulfonylureas 藥物視為一個變項，在 IS-30 天模式 A、IS-30 天模 式B、IS-365 天模式 B 有達到統計顯著意義，且迴歸係數均為負值，HR 均小於 1，

表示sulfonylureas 藥物對於 IS 事件之風險較低。至於將六種 sulfonylureas 藥物獨 立開後再進行Cox 迴歸分析的結果，則是四個迴歸模式均有 sulfonylureas 藥物達 到統計顯著意義，而大部分模式篩選到的藥物是gliclazide 與 glimepiride，只有 IS-365 天模式 A 篩選到的藥物是 glyburide。其中 gliclazide 與 glimepiride 的迴歸係 數為負值，而glyburide 之迴歸係數為正值，詳見 Table 6-6。

Table 6-6 Summary of all the models used for the regression analysis of IS event

Sulfonylureas Individual sulfonylurea

β p-value HR Β p-value HR IS-30-day model A

Gliclazide

-0.165 0.009 0.85 -0.182 0.043 0.83

Glimepiride

-0.228 0.018 0.80

IS-30-day model B Glimepiride

-0.006 0.002 0.99 -0.006 0.011 0.99

IS-365-day model A NS Glyburide

0.167 0.019 1.18

IS-365-day model B

Gliclazide

-0.001 0.001 0.999 -0.001 0.005 0.999

Glimepiride

-0.001 0.005 0.999

β: parameter. NS: not significant. HR: hazard ratio.

由 IS-30 天模式的結果，將 sulfonylureas 藥物視為一個變項時，在兩個 IS-30 天模式(A 與 B)中，對於發生 IS 事件的風險均顯著較低，而 IS-30 天模式 B 中的 sulfonylureas 變項之迴歸係數略低於 IS-30 天模式 A 的迴歸係數，且 HR 略為上升。

若進一步將sulfonylureas 藥物獨立開來分析，則可以發現在 IS-30 天模式 A 中，

gliclazide 與 glimepiride 均達到統計顯著意義，其 HR 分別為 0.83 與 0.8；而在 IS-30 天模式B 中，只有 glimepiride 達到統計顯著意義，HR 為 0.99。由以上結果，可以 發現sulfonylureas 藥物對於短期內發生 IS 事件之風險是較低的，而其中以 gliclazide 與glimepiride 最為顯著。而若計算 30 天內的累積劑量，則是 glimepiride 較顯著，

顯示此結果和暴露程度間存在相關性。

至於 IS-365 天模式的結果，可以發現模式 A 與模式 B 的結果並不相同。將 sulfonylureas 視為一個變項時，在模式 A 未達統計顯著意義，在模式 B 則有達到 統計顯著意義，且迴歸係數為負值。而將六種sulofnylureas 藥物獨立開來分析，在 模式A 中，glyburide 達到統計顯著意義，HR 大於 1；而在模式 B 中則是 gliclazide 與glimepiride 達到統計顯著意義，HR 均小於 1。

對心臟缺血的作用。(2)對於血管平滑肌的作用。(3)對心律不整的作用，這三種作 用都和K(ATP) channel 相關。缺血性中風主要是因動脈硬化斑塊破裂，破裂的斑 塊進而在腦血管形成血栓造成腦部缺血，而傷害腦細胞，其中又以頸動脈硬化和 缺血性中風的相關性最高。¹³¹因此若由病理機轉來看，只有第2 點和缺血性中風 的發生有較直接的關聯性，其理論是K(ATP) channel 的開啟和血管平滑肌放鬆有 關，因此若sulfonylureas 藥物會使 K(ATP) channel 關閉，則可能抑制血管放鬆的 作用，而血管平滑肌放鬆機制缺損亦為動脈硬化的病理特徵之一。但根據文獻回 顧(見 2.6.2)，各種 sulfonylureas 藥物對不同部位的 SUR 之親和力並不盡相同，而 一些小型臨床研究，發現glyburide 會抑制血管平滑肌收縮，但 glimepiride 則較不 具影響。由此可見，不同的sulfonylureas 藥物對於心血管系統 K(ATP) channel 的 影響程度不完全相同，因此在我們研究結果中，將sulfonylureas 藥物視為一個變項 時，抑制血管平滑肌之K(ATP) channel 造成的影響可能互相稀釋而無法被觀察到。

根據文獻回顧，gliclazide 與 glimepiride 對於心血管系統之 K(ATP) channel 較 不具影響，而在我們的研究結果中也發現這兩種藥物對於IS 事件的風險顯著較低。

根據Papanas 等人¹³²對104 位血糖控制不佳的糖尿病患進行的研究，發現以 gliclazide 治療 6 個月後，病人的 ICAM-1(intracellular adhesion molecule)血中濃度 顯著降低。ICAM-1 是促進單核球等免疫細胞附著於血管內皮的物質，並且會使脂 肪泡沫細胞(foam cell)氧化而導致動脈硬化斑塊形成。而其他研究也發現 gliclazide 具有抑制血小板附著、促進血栓溶解等活性。^{133, 134}但是在MI-365 天模式 A 的結 果中，我們發現gliclazide 對於 MI 事件有較高風險。心肌梗塞與缺血性中風都和 動脈硬化相關，但顯然我們在這兩個事件的研究結果並不相同。Katakami 等人¹³⁵ 曾以118 為第二型糖尿病患執行一項前瞻性研究，發現 gliclazide 和 metformin 均 能減緩頸動脈內壁厚度，而glyburide 沒有此效果。但鮮少有研究探討 gliclazide 和 冠狀動脈硬化間的關係。至於glimepiride，根據 Kunihiko 等人¹³⁶對34 位第二型

糖尿病患執行為期28 週的臨床研究，其結果顯示 glimepiride 可以使 IL-6 (interleukin-6)、hsCRP (high sensitive C-reactive protein)、TNF-α(tumor necrosis factor α)等與血管硬化相關的發炎物質之濃度顯著降低，而且可以顯著改善胰島 素阻抗指標、並且使adiponectin 等防止動脈硬化的物質增加，至於 glyburide 則不 具上述效果。而Schiekofer 等人¹³⁷對15 位第二型糖尿病患執行的研究，以 glyburide 為對照組，其結果也顯示在4 週的治療後，glimepiride 可以抑制單核球活化造成之 氧化壓力，而減少對血管內皮的傷害。

由以上文獻，gliclazide 與 glimepiride 除了能夠控制血糖外，對心血管系統尚 有減緩動脈硬化的保護性效果，至於glyburide 則未觀察到此效果，而且較易透過 關閉K(ATP) channel 而影響血管內皮功能。因此我們的研究結果，可能與此一論 點有關。然而，在IS-365 天模式 A 中，將所有 sulfonylureas 藥物一起進行 stepwise 篩選後，只有glyburide 進入迴歸模式中，顯示 gliclazide 與 glimepiride 的影響較不 顯著。在上述提及關於gliclazide 與 glimepiride 的臨床研究中，治療期間最長約六 個月，其結果可能無法引申至更長期的時間。然而，在IS-365 天模式 B 中，以累 積暴露劑量記錄後，gliclazide 與 glimepiride 又達到統計顯著意義。因此我們推測 就長期(1 年)而言，gliclazide 與 glimepiride 的效果可能與病人藥物暴露程度有關。

綜合以上論述，過去的文獻並未報告 sulfonylureas 藥物與缺血性中風較直接的 因果關係，而且由K(ATP) channel 的角度來看，各種 sulfonylureas 藥物不能一概 而論。而部分小型臨床研究的結果顯示，gliclazide 與 glimepiride 對於動脈硬化有 保護性的效果，由此觀點或許可解釋我們的研究結果。然而需注意的是，健保資 料庫並無法提供病人的臨床資料，因此此一論點尚需要設計嚴謹的臨床試驗進行 探討。