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N a tio na
l C h engchi U ni ve rs it y 第貳章、文獻探討
第一節、失眠的藥物治療
失眠是臨床上最常見的症狀之一，其盛行率會隨著定義不同而有所差異。美國的一 份調查研究發現，在8937 位受訪民眾中，約有 26.2%的受訪者表示對睡眠的品質或長 度不滿意，且這些對睡眠不滿意的受訪者中約有73.1%的人報告至少有一項失眠相關症 狀（例如入睡困難、睡眠維持困難等）(Ohayon, Riemann, Morin, & Reynolds III, 2012)。
另一個較早的訪查研究發現，在5622 受訪民眾中，有 20.1%的受訪者對於自己睡眠是 不滿意的，而有9.9%的民眾在過去一個月內曾服用助眠劑來改善睡眠(Ohayon, 1996)。
失眠盛行率高且影響個人身心健康，因此與失眠相關治療的討論，在臨床上一直是 重要的議題之一。一直以來，安眠藥物為一種普遍且具有實證基礎的治療方式。經FDA 許可，且臨床上最普遍使用於治療失眠的藥物，為作用於苯二氮平類受體之安眠藥物
（BzRAs），其中包含苯二氮平類（Benzodiazepines 類，簡稱 BZD 類），如
Estazolam、
Temazepam、Triazolam、Flurazepam，以及非苯二氮平類（Non-Benzodiazepines，簡稱
Non-BZD），如Eszopiclone、Zolpidem、Zaleplon。此類型藥物主要是藉著與
GABA（Gamma-aminobutyric acid）複合接受器鍵結，以產生鎮靜、安眠的效用。GABA 為抑 制性的神經傳導物質，抑制中樞神經的邊緣系統（limbic system）、腦幹的網狀系統
（reticular formation）、以及皮質的興奮作用，而達到鎮靜、肌肉鬆弛、減少焦慮、安 眠、以及抗癲癇效果。用在失眠的治療上，半衰期短的BzRAs 類藥物，常用以治療入 睡困難型的失眠，且較不易產生白天的殘餘症狀；中、長效型的BzRAs 類藥物，則用 以治療睡眠中斷型的失眠。然而由於中、長效型的BzRAs 類藥物，在血液中代謝時間 較長，因此也較容易產生白天的殘餘症狀，尤其是在連續使用的狀態下更容易產生上述 問題(Holbrook, Crowther, Lotter, Cheng, & King, 2000)。除了助眠、鎮靜的作用，研究指 出BzRAs 類藥物會出現一些副作用，包含認知功能障礙(Curran, 1991, 2000; Mintzer &
Griffiths, 1999; Rush, Frey, & Griffiths, 1999; Stewart, 2005)、肌肉不協調(Verster,
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Veldhuijzen, & Volkerts, 2004; Woods, Katz, & Winger, 1992)、年長者增加跌倒的風險 (Landi et al., 2005; Leipzig, Cumming, & Tinetti, 1999)等。對某些患者而言，長期服用容 易產生藥物依賴或濫用的問題(Griffiths & Weerts, 1997; Hajak, Müller, Wittchen, Pittrow,
& Kirch, 2003; Longo & Johnson, 2000)，若驟然的停藥則可能會發生戒斷症狀，例如焦 慮、激躁不安、頭痛、腸胃不適等(Uzun, Kozumplik, Jakovljević, & Sedić, 2010)，以及 反彈性失眠（rebound insomnia），也就是出現比初發時更為嚴重的失眠症狀(Kales, Scharf,
& Kales, 1978; Kales, Scharf, Kales, & Soldatos, 1979)。
除了 BzRAs 類藥物，臨床上也會使用其他類型的藥物來治療失眠，例如抗憂鬱劑、
抗精神病藥物、抗組織胺類藥物。由於上述藥物用於治療失眠仍屬於仿單標示外使用
（off-label use），因此雖然部分臨床醫師仍會處方上述類型的藥物來協助患者緩解失眠 症狀，但過去研究在探討失眠的藥物使用現象上，仍多聚焦於BzRAs 類藥物的相關使 用問題與對個人產生的影響。因此，本研究在回顧安眠藥物相關議題的研究與討論上，
皆聚焦於BzRAs 類型的安眠藥物。
關於安眠藥物治療失眠之安全性與有效性的討論，過去研究多支持安眠藥物短期使 用的效益。美國國家衛生研究院（National Institutes of Health，簡稱 NIH）於 2005 年針 對慢性失眠所召開的專家共識會議，會後關於BzRAs 類藥物使用於失眠治療的結論是，
除了Eszopiclone 外，其他 BzRAs 類的藥物皆缺乏隨機分派的臨床研究支持其長期使用 的有效性(2005)。結論中提到關於長期使用 Eszopiclone 的此篇研究，採用開放性實驗法
（open-label trial），針對每晚服用 Eszopiclone 5mg 或 10mg 的老年人，追蹤六個月至一 年的時間，發現長期連續服用Eszopiclone 仍能有效緩解失眠症狀，且出現的的藥物副 作用與短期使用者並無差異，因此研究結果支持Eszopiclone 可連續長期使用
(Ancoli-Israel et al., 2005)。然而即便 Eszopiclone 使用一年的有效性具有實證研究支持，
另一個重要的問題是，臨床上許多長期使用安眠藥物的患者其使用期間遠超過一年，且 單一使用Eszopiclone 長期治療失眠的個案亦不多見。因此，以目前累積的研究結果所 得到的有限結論，特別是與臨床的長期使用現象之間，存在相當大的差異，反映出目前 相關的研究結論實難宣稱長期使用安眠藥物是安全有效的。
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除了缺乏長期療效的研究外，長期安眠藥物使用對個人身心健康可能產生的負面影 響也是尚未有定論的議題。研究發現，同樣是癌症患者中，有使用BzRAs 類安眠藥物 的使用者其各項生活品質指標，例如身體功能、因身體健康所引起的角色限制、情緒、
認知功能及社會功能等，自評狀態皆較非使用者差(Paltiel et al., 2004)。然而此結果無法 說明究竟是安眠藥的使用導致較差的身心狀態，抑或是身心狀態較差者傾向使用安眠藥 來助眠，難以用因果推論，且由於此研究個案皆為癌症患者，其研究結果亦難以類推至 一般大眾。近期發表的一篇大型世代研究則試圖以統計控制第一年的死亡率，來控制使 用藥物對健康狀態的影響，追蹤BZD 與安眠藥物使用者在 7.6 年後的死亡率，在控制 一些可能的干擾變項，以及將年齡、性別配對後，相較未使用BZD 與安眠藥物的控制 組，藥物使用組在死亡率上顯著較未使用者高，且死亡率與藥物使用的劑量間存在顯著 正向的劑量反應關係（dose-response relationship）(Weich et al., 2014)。另一些研究則發 現在停止安眠藥物使用後，個體在健康狀態上有所改善。Belleville 與 Morin（2008）給 予平均使用期間為14.1 年的慢性安眠藥物使用者指導性衛教，在成功停藥後，研究者 發現使用者在健康調查量表（Medical Outcomes Study，簡稱 SF-36）的整體健康狀況與 心理健康指標上皆有顯著改善(Belleville & Morin, 2008)。
由於單純探討安眠藥物對個人影響的研究相對較少，在回顧文獻的過程中研究者參 考了BZD 長期使用的相關研究，來了解長期 BZD 使用對個人的影響。由於 BZD 使用 的目的可能為抗焦慮或安眠效果，因此用以推論至安眠藥物長期使用的現象時必須謹慎。
Burke 等人（1995）針對接受 BZD 解毒治療（detoxification）而後停止 BZD 使用的患 者，統計其醫療服務使用頻率與花費，結果發現在停止BZD 使用後，患者五年內的就 醫次數由平均每年求診25.4 次顯著下降為 4.4 次(Burke, Meek, Krych, Nisbet, & D., 1995)。
除了對身心健康的負面影響，一些研究關注長期使用BZD 藥物對認知功能的影響，
Barker 等人（2004）統合十三個使用神經心理測驗來探討長期使用 BZD 對認知功能影 響之相關研究所做的後設分析，結果發現平均使用9.9 年的 BZD 長期使用者，在各認 知向度，例如注意力、記憶力、問題解決能力等指標上皆呈現功能缺損，且效果量皆介 於中度至高度（-1.30 至-0.42）(Barker, Greenwood, Jackson, & Crowe, 2004)。另外，針
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對安養院BZD 長期使用者的研究發現，在停止使用 BZD 後，安養院老年人的記憶力呈 現緩慢但顯著的進步(Salzman et al., 1992)。整體來說，BZD 類藥物的長期使用，對個體 的身心健康可能有負面的影響；而在停止使用後，某些功能則會逐漸的改善。
即便安眠藥物長期使用對個體身心狀態可能會產生負面的影響，但是為了改善失眠 症狀，許多患者因此長期使用安眠藥物。然而研究發現在長期安眠藥物使用的情形下，
對於失眠症狀的緩解效果有限。Krakow 等人（2010）的回溯研究發現，在 137 位規律 且長期服用安眠藥物的患者，其中有44.5%的患者對於藥物治療的效果不滿意，且失眠 嚴重度量表（Insomnia Severity Index）的分數平均值為 18.74，嚴重度仍屬於中度以上 (Krakow et al., 2010)。除了主觀報告失眠改善效果不理想外，長期安眠藥物使用亦會影 響睡眠結構，Poyares 等人（2004）比較長期安眠藥物使用者（平均用藥時間為 6.8 年）
與好眠控制組的睡眠結構，發現長期用藥者其睡眠總時間較短、入睡所需時間較長，且 第二期睡眠（Stage 2 sleep）的比例顯著較高、而慢波睡眠的比例顯著較低(Poyares, Guilleminault, Ohayon, & Tufik, 2004)。
綜合上述，失眠的盛行率高，為臨床上最常見的主訴症狀之一，在治療上， BzRAs 類安眠藥物為目前最普遍採用的治療方式。然而，安眠藥物的治療無法完全有效的阻止 失眠發展為慢性化，同時可能會對個人身心健康造成負面影響。除此之外，長期使用的 有效性與安全性研究相當缺乏，且亦可能衍生出對安眠藥物的依賴與成癮問題。