探討磺醯尿素類和心血管系統的小型臨床研究

在 人 類 身 上 要 研 究 藥 物 對 心 臟 缺 血 時 的 影 響 ， 通 常 是 利 用 血 管 擴 張 術 (angioplasty)。血管擴張術是利用心導管將前端的氣球深入冠狀動脈阻塞處，然後 充氣以撐開狹窄的血管使血流恢復。在充氣時，會短暫堵塞冠狀動脈造成缺血狀 態，因此這類研究通常施行兩次擴張術，第一次擴張引發缺血以啟動 IPC 然後給 予不同藥物，再做第二次擴張觀察再度缺血時造成的影響，反映出藥物是否會影 響IPC 的啟動。在擴張時由心電圖可以觀察到類似心肌梗塞的 ST 波段上升現象，

其上升幅度也反映了心臟缺氧的嚴重程度，此外擴張術的缺血狀態如同心肌梗塞 也會造成病患心絞痛，由心絞痛的程度或發生時間可以評估缺血嚴重程度。⁷ Tomai 等人⁸⁶執行了一項小型的臨床研究，研究收納了20 位即將接受血管擴張術的病患，

在術前隨機分到口服10 mg glyburide 組及安慰劑組，然後兩組均接受兩次血管擴 張術。在兩次擴張結束時均測量 12 電導心電圖及冠狀動脈內心電圖。結果發現 glyburide 組兩次擴張造成 ST 波段上升程度相當，且第二次擴張的胸痛程度比第一 次大；但是安慰劑組第二次的ST 波段上升幅度和擴張時的胸痛均顯著減少。所以 由此實驗可發現glyburide 會抑制心臟 IPC 因此兩次擴張造成的缺血嚴重度都差不 多，安慰劑組在第二次擴張後造成的嚴重程度明顯比第一次小。Tsung-Ming Lee 等 人⁸⁷也執行了一項類似的實驗，56 位須接受一條主要冠狀血管擴張術的病患，被隨機 分配到四組：nicorandil 組、glyburide 組、nicorandil 加 glyburide 組、及不給藥之對照 組，另外又各依照年齡分為成年組(小於等於 55 歲)及老年組(大於等於 65 歲)，然後每

上升明顯比第一次低，nicorandil 組則是兩次都很低。老年人 nicorandil 組也觀察到類 似現象，老年人對照組則是第一次擴張時間延長到 180 秒時，第二次擴張 ST 波段上 升幅度才會下降。而無論是單獨使用glyburide 或和 nicorandil 併用時，兩次擴張造成 的嚴重度相當，沒有顯著差異。由此研究可發現，一般人在第一次缺血發生時心臟透 過 IPC 以適應缺血，所以第二次缺血時造成的嚴重度會下降。而事先使用 nicorandil 會使 K(ATP) channel 開啟直接啟動 IPC，所以兩次擴張均不會造成嚴重影響，但 glyburide 可能會抑制 IPC 使心臟無法有效適應缺血狀態，且會拮抗 nicorandil 之作用。

由 Klepzig 等人⁸⁸執行的多中心隨機受試者單盲試驗，將45 位病患隨機分為 各15 人的三組：glimepiride 組、glyburide 組、安慰劑組，記錄冠狀動脈內心電圖 來並測量由擴張術阻塞血管開始到引起心絞痛的時間。三組病人接受三次氣球擴 張術，第一次是為了確定擴張術造成之缺血嚴重度，第二次用以啟動IPC。然後三 組病人依其組別接受等效劑量的glimepiride (1.162 mg)、glyburide (2.54 mg)和安慰 劑靜脈注射，然後做第三次氣球擴張術，並比較第二、三次擴張時記錄到的數值。

結果發現安慰劑組及glimepiride 組在第二次與第三次擴張間，ST 波段上升幅度平 均各減少 35%與 34%，均達到統計顯著意義。在心絞痛時間方面，在第二、三次 擴張間，安慰劑組與glimepiride 組分別微幅上升 30%與 13%。至於 glyburide 組，

其ST 波段上升幅度並沒有明顯改變(P 值=0.34)，而心絞痛時間也沒有延長。因此 其推論，glyburide 相較於安慰劑及 glimepiride 可能會明顯抑制 IPC。

(二) 左心室功能

Sulfonylureas 對 人 類 心 室 功 能 影 響 的 研 究 相 當 少 ， 較 具 代 表 性 的 是 Scognamiglio 等人⁸⁹執行的一項研究，收納了19 位罹患第二型糖尿病且合併冠狀 動脈心臟病的病患。隨機分配接受胰島素或glyburide 治療 12 週後，兩組互換療法 再進行12 週治療，在兩次治療開始前均進行理學及生化檢查以觀察病患的生理狀

態，並評估心臟功能。結果發現病患接受 glyburide 治療後左心室射出率(left ventricular ejection fraction, LVEF)平均減少 15%，而反映心室運動功能下降的心室 壁運動分數(wall motion score index, WMSI)也增加，表示心室運動功能下降，兩者 均達到顯著意義(p 值<0.001)。因此其推論 glyburide 可能會使糖尿病和缺血性心臟 病患的心室功能退化，但此結論還需要更多研究支持。

(三) 冠狀動脈與周邊血管

Reffelmann 等人 ⁹⁰執行了一項小型研究，收納 12 位以血管內超音波證實冠 狀動脈左前降枝(LAD)(10 位)或左迴旋枝(left circumflex, LCX)(2 位)硬化超過 90%

的病患，並排除兩條血管均硬化者，然後對狹窄的血管施行血管整型術。術後靜 脈注射0.05 mg/kg 的 glyburide，給藥前後每個病患均以血管內超音波測量硬化及 正常血管的尖峰血液流速。結果發現，glyburide 給藥前後在正常血管及阻塞並整 型後的血管，都不會顯著影響尖峰血液流速，而且先使用 adenosine 或 papaverine 兩種血管擴張劑後，glyburide 也不會影響其血管擴張效果。

在周邊動脈方面，Bijlstra 等人 ⁹¹以 36 位健康成年男性執行的實驗，將開啟 K(ATP) channel 的血管放鬆劑 diazoxide 直接輸注到病患的前臂肱動脈內，並且紀 錄血管容積的變化。然後等分為三組，分別注射glyburide、glimepiride、安慰劑並 觀察血流的變化。結果發現glyburide 相較於 glimepiride 與安慰劑，會顯著抑制由 diazoxide 引起的血管放鬆效果(ANOVA p 值<0.01)。可見 glyburide 也會作用到人 類周邊動脈血管平滑肌的 K(ATP) channel，glimepiride 則較不具影響。另一項由 Chan 等人 ⁹²執行的研究較接近臨床的真實狀況，將 12 名罹患第二型糖尿病，血 壓正常且沒有其他併發症的中國人，讓其接受 glyburide 或 metformin 治療四週，

然後兩組療法互換再治療四週。每次治療前均評估其代謝狀況與血液動力學參數

-12.9%，95%信賴區間：-21.5%~-4.4%)，glyburide 則未達到顯著 (平均：-6.8%，

95%信賴區間：-14.9%~1.2%)，兩者間的差異也達到顯著意義(p 值<0.001)。在全 身血管阻力指標方面，metformin 治療有下降的趨勢(平均：-1.2，95%信賴區間：

-8.8%~6.4%)，glyburide 則有上升趨勢(平均：6.2，95%信賴區間：-4.3%~16.6%)，

但兩者對於血管阻力的影響均未達到顯著，不過兩組間的差異卻達到顯著意義(p 值<0.05)。

由上述小型臨床研究中可發現，雖然大部分和體外及動物實驗的結果相符，

不過仍有少數研究並未發現sulfonylureas 對心血管系統的影響。由於這些研究人數 較少、觀察時間較短、使用藥物大多是 glyburide，而且研究對象不一定是糖尿病 患，因此觀察到的結果只能提供部分證據，但是可能無法外推至sulfonylureas 在臨 床上長期使用對心血管系統造成的影響。