探討磺醯尿素類和心血管系統的觀察性研究

自從 UGDP 之後，tolbuamide 等第一代 sulfonylureas 是否增加心臟血管風險的 議題便沒有明確結論，但 tolbutamide 的使用量仍因此下降。⁶自 1980 年代中期開 始，第二代藥品glyburide、glipizide 等相繼上市，最新的 glimepiride 也於 1990 年 代後期上市。可供選擇的藥品品項增加，且第二代藥物副作用較少加上其重要的 治療地位，因此sulfonylureas 仍然被廣泛使用。⁹³而1990 年代之後，各國也開始 利用政府登記資料庫或保險資料庫執行 sulfonylureas 對於心血管風險的觀察性研 究。這些研究是觀察藥物對發生心血管事件後的短期預後，或觀察藥物長期使用 是否增加死亡或心血管風險。

(一) 短期預後

觀察 sulfonylureas 對於心肌梗塞後短期預後之研究中，大部分結果指出，發生 急性心肌梗塞時有使用sulfonylureas，並不會使梗塞後的死亡率或其他心血管併發

症增加。甚至有研究發現，sulfonylureas 對於某些心血管併發症的風險顯著較低。

此外，通常對於短期內未發生終點事件者，會再觀察長期預後，不過大部分也未 發現sulfonylureas 使風險顯著上升。這些研究對於短期預後的定義，通常是梗塞後 30 天內死亡或心血管事件發生率或是該次住院期間內的事件發生率。在統計分析 上，這些研究都有針對相關因子進行校正，如年齡、性別、心血管共病程度、發 生心肌梗塞時的生理狀況等，不過校正的項目不盡相同。Table 2-5 整理了近年來 較具代表性的短期預後觀察性研究。Davis 等人⁹⁴以澳洲的資料進行之回溯性研究，

收納 5,715 位 24-65 歲且有急性心肌梗塞病患，其中 745 位為糖尿病患。其比較 gliclazide 和 insulin 相對於 glyburide 在急性心肌梗塞發生後 28 天內的預後。結果 在死亡率、心室心律不整、心室顫動、心房顫動等終點事件的多變項迴歸分析上，

即使校正了年齡、性別、腎功能、抽菸、併用藥物後都沒有顯著差異。此外，這 些研究大部分對於 28 天內未發生終點事件者也分析了長期的預後，glyburide 和 gliclazide 也沒有顯著影響。其他類似研究，如 Halkin 等人⁹⁵觀察7 天、30 天、365 天的預後，均未發現sulfonylureas 的影響。而 Danchin 等人⁹⁶以2000 年法國心臟 專科加護病房的登記資料研究，更發現sulfonylureas 對於心肌梗塞後短期死亡率、

心室顫動和中風的風險較低。另一項由Horsdal 等人⁹⁷以丹麥的資料庫進行之研究，

進一步比較glyburide、glipizide、glimepiride、gliclazide 相較於 tolbutamide 在心肌 梗塞發生後的30 天死亡率，結果無論是 sulfonylureas 單獨使用或者併用口服降血 糖藥，均未發現顯著差異。Jollis 等人 ⁹⁸以美國住院的登記資料庫對 65 歲以上老 年人執行之研究，也未發現 sulfonylureas 有不良的影響。只有 Garrat 等人⁹⁹的研 究發現sulfonylureas 對於住院中死亡率的風險顯著較高(OR=2.534, 95%信賴區間：

1.1-5.7, p 值=0.024)。

Table 2-5 探討 sulfonylureas 對心血管事件後短期預後影響的觀察性研究

Cox proportional hazard model

1. Gliclazide vs glyburide：全部終點都沒有顯著差異。

2. Insulin vs glyburide：insulin 對 VF 的 OR: 2.8 (1.2-6.3)。

3.長期死亡率：gliclazide, insulin, glyburide 的 HR 均未較高

*校正因子: 年齡, 性別, 休克, 抽菸, 血栓溶解治療, 梗塞

angioplasty for AMI

住院: 死亡, hazard model

1. 短期死亡率: SU: OR=2.534 (1.1-5.7), p=0.024 Insulin: 18,935 均未用: 17,861 Insulin: 28 Diet: 79

續

Table 2-5

SU: 10.2%; Non-SU: 16.9%, p=0.0035

模式1: SU 顯著, RR=0.44 (0.23-0.84), p=0.012 Kaplan-Meier 趨勢圖, 計算30 天及 365 天累 積死亡率。再以 Cox proportional hazard model 分別計算每個

AMI: acute myocardial infarction. VF: ventricular fibrillation. VT: ventricular tachycardia. PE: pulmonary edema. CHB: complete heart block. DM: diabetes mellitus. MI:

myocardial infarction. CABG: coronary artery bypass graft. LVEF: left ventricular ejection fraction. CHF: congestive heart failure. CA: cardiac arrest. SU: sulfonylureas. OR:

odds ratio. HR: hazard ratio.

(二) 長期預後

以 sulfonylureas 治療的長期預後為觀察目標之回溯性研究，大多出現在 1990 年代末期。早期的研究仍是以收納已罹患心血管疾病的糖尿病患為主，而2000 年 之後，越來越多研究以新診斷的糖尿病患或口服降血糖藥物新使用者為研究對象。

這些研究使用的統計分析方法大部份是 Cox 存活分析，計算藥物的危害比(HR)或 相對危險(RR)。Table 2-6 歸納了數個本類型研究的結果。Brady 等人¹⁰⁰執行的研 究是直接比較sulfonylureas 和胰島素，結果發現兩組療法在總體死亡率及心因性死 亡率沒有顯著差異，不過其追蹤期間平均只有 2.3 年。另外有四篇研究著眼於 sulfonylureas 和併用 metformin 與否對於長期預後的影響。Olsson 等人⁵²的研究收 納sulfonylureas 或 metformin 的新使用者，觀察總體死亡率、冠心病死亡率及中風 三個終點事件。結果顯示相較於sulfonylureas 單獨使用，sulfonylureas 和 metformin 併用療法的風險均顯著較高。Fisman 等人¹⁰¹以bezafibrate infarction prevention study 的資料進行之研究，收集已罹患冠狀動脈心臟病之病患並針對糖尿病族群分析，

結果發現 glyburide 單獨使用或併用 metformin 治療相較於飲食控制有顯著較高的 總體死亡率。而 Evans 等人¹⁰²以蘇格蘭Tayside 省居民的資料進行之研究，更進 一步比較了五個研究世代：(1) sulfonylureas 新使用者、(2) metformin 新使用者、(3) 新使用 metformin 之後加上 sulfonylureas、(4) 新使用 sulfonylureas 之後加上 metformin、(5) 兩者同時開始使用。以世代(2)為對照組，結果顯示在總體死亡率 其他四個世代均較高，且達顯著意義。心血管死亡率的結果也類似，只有世代(5) 沒有達到顯著。在心血管住院事件方面，卻只有世代(4)顯著較高。Simpson 等人

103的研究則是直接比較單用第一代sulfonylureas、glyburide 或 metformin 時，暴露 劑量高低對總體死亡率及心血管死亡率的影響，其收納新使用第一代sulfonylureas、

glyburide、metformin 的病患，並排除追蹤過程中暴露到兩種以上藥物的病患。結 果發現，glyburide 高劑量相較於低劑量有較高之總體死亡率與心血管死亡率，但

metformin 與第一代 sulfonylureas 則未發現此現象。

Margolis 等人¹⁰⁴以英國資料庫進行研究，共分析了兩個世代，其中一個世代 納入了糖尿病藥物新使用者，分析胰島素、sulfonylureas、TZD、non-sulfonylureas、

雙 胍 類 等 藥 物 對 於 動 脈 硬 化 心 臟 病 相 關 事 件 的 影 響 。 結 果 發 現 胰 島 素 和 sulfonylureas 的風險顯著較高，雙胍類的風險則顯著較低，其他藥物並未達到顯著 意義。另外一項由 Evans 等人¹⁰⁵執行的研究，也是以蘇格蘭Tayside 省居民的資 料進行，研究納入的是sulofnylureas 的新使用者，並根據 Gribble 等人^{44, 84}發表的 研究結果將sulfonylureas 分為胰臟專一性(glyburide 及 glimepiride)及非胰臟專一性 (tolbutamide、chlorpropamide、glipizide、gliclazide)，比較兩類 sulfonylureas 對總 體死亡率及心血管死亡率之影響。結果發現，兩大類藥物在兩個研究終點事件上 的風險並沒有差別。

上述研究都有校正相關的影響因子，年齡與性別是幾乎所有研究均有納入的 因子，但是並非所有研究均有校正糖尿病嚴重程度的影響。另外值得注意的是，

由於各研究比較的對照組、設定的終點事件與納入的研究族群不盡相同，因此對 研究結果的解讀需非常謹慎。在上述研究中，大部分是比較sulfonylureas 單獨使用 或與metformin 併用對於長期預後造成的影響，在 metformin 的影響下較無法直接 評估sulfonylureas 本身是否會增加心血管併發症的風險。只有 Simpson 等人¹⁰³直 接 比 較 sulfonylureas 高 低 劑 量 的 差 異 ， 及 Margolis 等 人 ¹⁰⁴ 分 析 有 否 使 用 sulfonylureas 對於發生終點事件的風險的兩篇研究結果，較能反映 sulfonylureas 本 身造成的影響。此外，這些研究的主要研究終點大部分設定為總體死亡率，但是 要評估sulfonylureas 對於心血管系統的影響時，或許應進一步觀察心血管死亡率或 心血管事件。

Table 2-6 觀察 sulfonylureas 對於糖尿病患長期預後影響之研究

存活分析: 新發生冠狀動脈事件:

SU: HR: 1.354 (1.128-1.625), p=0.0011

*校正因子: 年齡, 抽菸, 高血壓病史, 低密度膽固醇脂蛋白, 高密度膽固醇脂蛋白

續

Table 2-6

2.心血管死亡率(相較於 Met 組之 RR):

SU: 3.71 (2.64-5.22) Met+SU: 1.94(1.25-3.01) SU+Met: 2.50 (1.69-3.71) Both: 1.82 (0.77-4.31)

3.心血管住院事件(相較於 Met 組之 RR):

SU: 1.11 (0.61-2.03) Met+SU: 1.42 (0.80-2.54) SU+Met: 2.15 (1.21-3.81) Both: 1.22 (0.68-2.21)

*校正因子: 年齡、性別、平均罹病時間、心血管住院病史、

抽菸、A1c、BMI、血壓、併用 aspirin、併用 statin、併用β -blocker

續

Table 2-6

Non-PS-SU: 0.84 (0.61-1.17)

2. 心血管死亡率(相較於 PS-SU 之 RR):

Non-PS-SU: 1.06 (0.66-1.7)

*校正因子:性別、併用心血管藥物、年齡、罹病時間、抽菸、

Insulin 組:1315 SU 組:5049

Insulin: 2.4 (2-2.9) SU: 1.4 (1.2-1.7)

MI: myocardial infarction. WHO: world health organization. DM: diabetes mellitus. SU: sulfonylureas. LVEF: left ventricular ejection fraction. CAD: coronary artery disease.

Met: metformin. Gly: glyburide. BMI: body mass index. PS-SU: pancreatic-specific sulfonylureas. Big: biguanides. Meg: meglitinide. TZD: thiozolidinedione. OR: odds ratio.

HR: hazard ratio. RR: relative risk.