第 5 章 研究結果
第 1 節 研究族群與背景資料分析
5.1.5 GLY 組與 Non-GLY 組年齡、性別背景資料分析
將 SU 組進一步細分為 GLY 組與 Non-GLY 組後，進行年齡與性別背景資料 分析的結果如Table 5-5 所示。男性在 GLY 組與 Non-GLY 組分別佔 54.69%與 53.78%，兩組沒有顯著差異。而兩組的平均年齡均約為 54 歲，也沒有統計顯著差 異。在年齡層的分析結果中，46 歲至 55 歲族群在兩組中均佔最高比例，約 30%。
若進一步看46 歲至 65 歲族群在兩組的分布，GLY 組中約為 54%，Non-GLY 組中 約為53%。而 65 歲以上的老年族群在 GLY 組與 Non-GLY 組分別佔約 25%與 26%。
兩組在年齡層分布上的差異存有統計上顯著差異(p 值=0.0175)。有關兩組與整個 SU group 在年齡層的分布上可參考 Figure 5-4。
Table 5-5 Age and sex of GLY group and Non-GLY group
GLY group Non-GLY group p-value
N=12061 N=16314
Male, n (%) 6577 (54.69%) 8774 (53.78%) 0.1295
Age, mean ± SD, years 56.54±12.83 56.59±13.41 0.7218
Age group, n (%)
≤ 25 years 74 (0.61%) 180 (1.10%)
26-35 years 519 (41.45%) 733 (58.55%)
36-45 years 1890 (43.04%) 2501 (56.96%) 0.0175
46-55 years 3569 (29.68%) 4746 (29.09%)
56-65 years 2977 (24.75%) 3879 (23.78%)
66-75 years 2140 (17.79%) 2956 (18.12%)
≥ 76 years 839 (6.98%) 1287 (7.89%)
Figu
Total SU grod SU
均顯著高於Non-GLY 組(p 值<0.0001)。而關於研究終點事件的發生，GLY 組發生 三個研究終點事件的人數比例均顯著高於Non-GLY 組(p 值<0.0001)。其中，中風 事件的發生率在這兩組均是三個事件中最高的，在GLY 組與 Non-GLY 組各佔 5.35%與 3.46%。
另外，針對 GLY 組與 Non-GLY 組在納入後使用 sulfonylureas 藥物的情形進 行分析，結果顯示，除了glyburide 之外，兩組使用之 sulfonylureas 均以 gliclazide 與glimepiride 為多。在兩組使用人數比例比較上，GLY 組使用過第一代
sulfonylureas、gliclazide、glimepiride 的人數比例均顯著比 Non-GLY 組低(p 值
<0.0001)。而在 glipizide 與 gliquidone 兩個藥物的使用方面，兩組沒有顯著差異。
有關兩組使用各種sulfonylureas 的結果詳列於 Table 5-7 與 Figure 5-5。
Table 5-6 The comparisons of DM and CV medications of GLY group and Non-GLY group in the duration of 1 year before index date and observation period after index date
1 year before index date Observation period after index date GLY group Non-GLY group 2 groups
comparison
Total GLY group Non-GLY group 2 groups comparison
Total
n=12026 n=16314 n=28340 n=12026 n=16314 n=28340
n % n % p-value n n % n % p-value n
DM medcations
Biguanide -- -- -- -- -- -- 9848 81.89 11517 70.60 <0.0001 21365
Glinides -- -- -- -- -- -- 2047 17.02 1802 11.05 <0.0001 3849
Acarbose -- -- -- -- -- -- 2519 20.95 2301 14.10 <0.0001 4820
TZD -- -- -- -- -- -- 2532 21.05 2013 12.34 <0.0001 4545
Insulin -- -- -- -- -- -- 4172 34.69 3343 20.49 <0.0001 7515
CV medications
ACE&ARB 2108 17.53 3622 22.20 <0.0001 5730 6575 54.67 8175 50.11 <0.0001 14750 Diuretics 2139 17.79 3117 19.11 0.0047 5256 5374 44.69 5901 36.17 <0.0001 11275 CCB 3277 27.25 4972 30.48 <0.0001 8249 6793 56.49 8122 49.79 <0.0001 14915 Beta-blocker 3098 25.76 4347 26.65 0.0943 7445 5979 49.72 6851 41.99 <0.0001 12830 Alpha1-blocker 681 5.66 911 5.58 0.7765 1592 2092 17.40 2071 12.69 <0.0001 4163 Hypotensives 645 5.36 620 3.80 <0.0001 1265 1324 11.01 1071 6.56 <0.0001 2395 Nitrate 648 5.39 890 5.46 0.8053 1538 2385 19.83 2449 15.01 <0.0001 4834 Digitalis 290 2.41 376 2.30 0.5579 666 806 6.70 780 4.78 <0.0001 1586 Antiplatelet 2277 18.93 3313 20.31 0.0041 5590 6180 51.39 6820 41.80 <0.0001 13000 Pro-circulative 1769 14.71 2297 14.08 0.1349 4066 5224 43.44 5180 31.75 <0.0001 10404
Statin 570 4.74 1326 8.13 <0.0001 1896 4897 40.72 6362 39.00 0.0034 11259 Fibrate 527 4.38 816 5.00 0.0152 1343 3219 26.77 3357 20.58 <0.0001 6576 Endpoint
hospitalized events
MI -- -- -- -- -- -- 449 3.73 446 2.73 <0.0001 895
HF -- -- -- -- -- -- 465 3.87 429 2.63 <0.0001 894
IS -- -- -- -- -- -- 643 5.35 564 3.46 <0.0001 1207
Tabl
U: the first genure 5-5 Usag up, and SU
ge of sulfony up during o
GLY gr
ge of sulfon group
her than gly n period
ther than gl
yburide in
GLY group
al SU group oups
5.1.7 GLY 組與 Non-GLY 組初次開方 sulfonylureas 的開方型態分析
針對 GLY 組與 Non-GLY 組的病患，對其初次開方 sulfonylureas 時的就醫科 別以及所選擇的sulfonylureas 藥品之分析結果詳細列於 Table 5-8。SU 組的 28340 人之中，有7 位患者初次開方 sulfonylureas 時的給藥頻次為「需要時服用」(PRN)，
不列入分析，因此本項分析的有效人數為28333 人，GLY 組有 12020 人，Non-GLY 組有16313 人。年齡性別方面均和 5.5.6 中，GLY 組與 Non-GLY 組的分析結果相 似，兩組沒有顯著差異。而在兩組中，大部分病患在納入研究時(初次開立糖尿病 藥物)即開方 sulfonylureas 藥物，這類族群在 GLY 組佔 82.7%，在 Non-GLY 組佔 77.7%。而兩組的病患初次開方 sulfonylureas 可能在住院或是門診，因此針對這類 族群獨立分析。
初次開方 sulfonylureas 是在住院期間的病患，在 GLY 組與 Non-GLY 組各佔 11.92%與 9.26%。在年齡部分，這類病患的年齡略高於兩組的平均年齡(約 57 歲)，
而男性佔超過一半，詳見Table 5-8。住院科別均以一般內科和內分泌科為最多，
在GLY 組與 Non-GLY 組均佔約 29%。不過，GLY 組中，初次開方在外科病房的 人數比例明顯高於Non-GLY 組。而在不同 sulfonylureas 藥物的選擇上，glyburide 為GLY 組初次開方時最常被使用的藥物，約佔 71%；至於 Non-GLY 組則以 glimepiride 為最多，約佔 35%，但使用 glipizide 與 gliclazide 也不少，各佔 31%左 右。而在兩組中，初次開方sulfonylureas 時使用第一代 sulfonylureas 與 gliquidone 的比例最少。
而初次開方 sulfonylureas 是在門診的病患，在兩組都佔約 90%，可見大部分 病患初次使用sulfonylureas 仍是在門診中。其門診就醫科別在兩組均集中分布於一 般內科、家醫科、內分泌科，在GLY 組合佔約 64%，在 Non-GLY 組合佔約 67%。
而在初次開方選擇的sulfonylureas 種類方面，glyburide 仍為 GLY 組使用最多的藥
被使用的，約佔48%，glimepiride 次之，約佔 33%。另外，關於門診初次開方 sulfonylureas 的單日起始劑量，在 GLY 組與 Non-GLY 組平均約為 0.7 個 DDD 與 0.8 個 DDD。其中，使用劑量小於 1.5 個 DDD 的病患，在 GLY 組與 Non-GLY 組 均超過90%，而且使用劑量小於 1 個 DDD 的病患人數在兩組均超過一半，可見大 部分病患在初次開方sulfonylureas 是由較低的起始劑量開始使用。
Table 5-8 Analysis of the medical settings and prescription patterns of patients in GLY group and Non-GLY group when the first sulfonylurea was prescribed
GLY group, n=12020 Non-GLY group, n=16313
Age, mean±SD (year) 56.53±16.82 56.59±13.41
Male, n (%) 6575 (54.70%) 8773 (53.78%)
Prescription of SU on index date 9943 (82.72%) 12675 (77.70%) the first sulfonylurea prescription prescribed during hospitalization n (%)
N 1435 (11.94%) 1511 (9.26%)
Age, mean±SD (year) 57.56±14.35 60.06±14.66
Male, n (%) 863 (60.14%) 840 (55.59%)
Sulfonylureas
1st generation sulfonylureas 1 (0.07%) 12 (0.79%)
the first sulfonylurea prescription prescribed at out-patient settings n (%)
N 10585 (88.06%) 14802 (90.74%)
Age, mean±SD (year) 56.40±12.60 56.24±13.23
Male, n (%) 5712 (53.96%) 7933 (53.59%)
Department
General medicine 2741 (18.52%) 2030 (19.18%)
Family medicine 3621 (24.46%) 2172 (20.52%)
Internal medicine 3147 (21.26%) 2958 (27.95%)
Cardiology 1114 (7.53%) 579 (5.47%)
Endocrinology 2096 (14.16%) 891 (8.42%)
Nephrology 312 (2.11%) 164 (1.55%)
Surgery 172 (1.16%) 214 (2.02%)
Cardiovascular Surgery 26 (0.18%) 14 (0.13%)
Pediatrics 115 (0.78%) 114 (1.08%)
Obstetrics & Gynecology 78 (0.53%) 99 (0.94%)
Neurology 384 (2.25%) 238 (2.59%)
Urology 66 (0.45%) 204 (1.93%)
Others 1126 (10.63%) 1022 (6.90%)
Table 5-8 (Continued)
GLY group
n=10585
Non-GLY group n=14802
Sulfonylureas 1st generation sulfonylureas 48 (0.45%) 258 (1.74%)
gliclazide 1816 (17.16%) 7113 (48.05%)
glipizide 785 (7.42%) 2422 (16.36%)
glyburide 7057 (66.67%) 0 (0%)
glimepride 855 (8.08%) 4942 (33.39%)
gliquidone 24 (0.23%) 67 (0.45%)
Initial daily dose (DDD)
daily dose < 1 6578 (62.14%) 7976 (53.88%)
1 ≤ daily dose < 1.5 3187 (30.11%) 5364 (36.24%)
1.5 ≤ daily dose < 2 520 (4.91%) 705 (4.76%)
2 ≤ daily dose < 2.5 254 (2.40%) 657 (4.44%)
2.5 ≤ daily dose < 3 2 (0.02%) 6 (0.04%)
daily dose ≥ 3 44 (0.42%) 94 (0.64%)
mean±SD (DDD) 0.71±0.49 0.78±0.61
DDD: defined daily dose.
第
2 節 研究終點—心肌梗塞與心血管手術住院事件5.2.1 心肌梗塞與心血管手術住院事件(MI 事件)之研究族群與粗發生率
依照 4.2.4 中對於研究期間的定義，若某病患在追蹤過程中有發生 MI 事件，
則該病患的MI 事件研究期間為「新開方日期」至「發生 MI 事件的日期」；而對 於未發生MI 事件的病患，則 MI 事件研究期間即等於總研究期間(「新開方日期」
至「2007 年 12 月 31 日前的最後一筆資料」)。而根據 4.2.5 中 MI 事件的研究分組 定義，在 MI 事件研究期間有使用過 sulfonylureas 為 MI-SU 組，未使用過 sulfonylureas 為 MI-Non-SU 組。因此若初次開方 sulfonylureas 的時間位於 MI 事件 發生之後，這類病患在MI 事件研究期間中的分組有別於總研究期間的分組，應被 歸納為MI-Non-SU 組。經過檢查之後，發現有 174 位在總研究期間為 SU 組病人，
其開方sulfonylureas 的時間在 MI 事件研究期間結束之後，因此 MI-SU 組為 28166 人，MI-Non-SU 組有 9124 人。但是，在進行 MI 住院事件存活分析時，有 507 位 病患的MI 事件研究日期為第零天，因此將這類病人排除。所以實際納入 MI 住院 事件存活分析的有效人數為36783 人，MI-SU 組為 28036 人，MI-Non-SU 組為 8747 人。
有關 MI-SU 組及 MI-Non-SU 組的追蹤時間與 MI 事件粗發生率的分析結果列 於Table 5-9。在追蹤總人時方面，MI-SU 組為 98589.1 人年，MI-Non-SU 組為 21582.8 人年。MI-SU 組每人平均追蹤期為 42.8 個月，MI-Non-SU 組的平均追蹤期則為 30 個月，兩組差異達到統計顯著意義(p 值<0.0001)。而在 MI 住院事件的粗發生率上，
MI-SU 組為 2.57%，MI-Non-SU 組為 2.06%，兩組差異亦達到統計顯著意義(p 值
=0.0066)。
Table 5-9 The follow-up and crude event rate of MI-SU and MI-Non-SU group
MI-SU group (N=28036) MI-Non-SU group (N=8747)
Total follow-up (person-years) 98589.1 21582.8
Duration of follow-up (months)
mean±SD a 42.8±24.1 30.0±22.9
Median 43.1 25.4
MI event 721 180
Crude MI event rate b 2.57% 2.06%
MI event rate
(per 1000 person-years)
7.31 8.34
a: Mann-Whitney U-test: p<0.0001. b: Chi-square test: p=0.0066
5.2.2 MI-SU 組與 MI-Non-SU 組進行 MI 事件的存活分析
依照 4.2.7 中對於分析研究終點事件所使用的迴歸模式之定義，針對 MI 事件 進行兩種迴歸模式的分析。第一種是｢MI-30 天模式 (MI-30-day model)｣，其作法 是當有病患發生MI 事件時即回溯發生日期前 30 天內，MI 事件研究族群的藥物暴 露情形。另外，MI-30 天模式又分為模式 A 及模式 B。在模式 A 中所有藥物都是 以是否暴露(1：是，0：否)的形式記錄；模式 B 則是針對口服降血糖藥記錄其實際 暴露的累積劑量。第二種模式為｢MI-365 天模式 (MI-365-day model)｣，其類似前 30 天模式，是回溯 MI 事件前 365 天的藥物暴露狀況，並同樣分為模式 A 與模式 B 兩種記錄形式。根據 MI 事件的分析結果，在有效分析族群 36783 人中，共有 689 個發生MI 事件的時間點，上述迴歸模式即在這 689 個時間點回溯之前 30 天或 365 天的用藥狀況進行分析，其結果詳述如下：
(一) MI-30 天模式 A (MI-30-day model A)：
MI-30 天模式 A 的結果，列表於 Table 5-10。以是否發生 MI 住院事件為應變 項，僅放入sulfonylureas 為自變項時，並未達到顯著意義(p 值=0.199)，MI-SU 組 相對於MI-Non-SU 組的 HR 為 1.09 (95%CI：0.96-1.25)。將年齡、性別、其他糖尿 病藥物、心血管相關用藥等相關因子均一起放入迴歸模式，使用stepwise 方法逐
步篩選出p 值小於 0.15 的變項，可見 sulfonylureas 並未被篩選到迴歸模式中，而 有被篩選進去的變項中，再逐項剔除p 值大於 0.05 的變項後之結果如 Table 5-10 所示。最後被納入MI-30 天模式 A 的變項，包括年齡、男性，心血管藥物中的抗 血小板藥物、ACEI、ARB、利尿劑、β-blokcers、nitrate、digitalis、statins，和 biguanides、
glinides、insulin 等糖尿病藥物。其中，除了 biguanides 的 HR 小於 1 外，其他變項 的HR 均大於 1。這個模式的適合度檢定(goodness-of-fit test)計算出的判定係數 (R-square, R2)為 0.1311，屬於適合度尚可的模式。
Table 5-10 Analysis of Maximum Likelihood Estimated for sulfonylureas using MI-30-day model A in MI event estimated by fitting time dependent Cox proportional hazard regression model with stepwide variable selection method
Variable Parameter Estimate
Standard Error
Chi-Square p-value Hazard Ratio
95% CI
Univariate
sulfonylurea 0.087 0.068 1.653 0.199 1.09 0.96-1.25
Results of stepwise variable selection
age 0.012 0.003 18.469 <0.0001 1.01 1.01-1.02
male 0.541 0.070 60.374 <0.0001 1.72 1.50-1.97
Anti-platelet 1.055 0.081 168.001 <0.0001 2.87 2.45-3.37
ACEI/ARB 0.169 0.072 5.495 0.019 1.18 1.03-1.36
Diuretic 0.349 0.080 19.188 <0.0001 1.42 1.21-1.66 β-blocker 0.379 0.073 27.177 <0.0001 1.46 1.27-1.69 Nitrate 2.095 0.080 694.669 <0.0001 8.13 6.96-9.50
Digitalis 0.272 0.133 4.195 0.041 1.31 1.01-1.70
Statin 0.251 0.082 9.234 0.002 1.29 1.09-1.51
Biguanide -0.168 0.070 5.665 0.017 0.85 0.74-0.97
Glinide 0.302 0.133 5.175 0.023 1.35 1.04-1.76
Insulin 0.521 0.127 16.817 <0.0001 1.68 1.31-2.16
** The goodness-of-fit (GOF) measure, adjusted generalized R2=0.1311, indicated a fair fit because the value of that measure is usually low
(二) MI-30 天模式 B (MI-30-day model B)：
在 MI-30 天模式 B 中，針對口服降血糖藥包括 sulfonylureas、biguanide、glinide、
日期之前30 天內，實際暴露到這些藥物的個別總累積劑量(以 DDD 為單位)。其他 藥物仍是以是否暴露方式記錄。結果如Table 5-11 所列，若僅放入 sulfonylurea 為 自變項，sulfonylureas 對於 MI 事件並未達到顯著差異(p 值=0.199)，其 HR 為 1.09 (95% CI：0.96-1.25)。之後將年齡、性別、其他糖尿病藥物、心血管相關藥物均放 入迴歸模式進行校正，sulfonylureas 仍未被篩選進入迴歸模式中。而進一步剔除掉 p 值大於 0.05 的變項後，最後進入迴歸模式的變項有年齡、男性、抗血小板藥物、
ACEI 或 ARB、利尿劑、β-blocker、nitrate、digitalis、statins 等心血管藥物、和 biguanides、glinides、insulins 等糖尿病藥物，其結果和 MI-30 天模式 A 相當類似。
若對照Table 5-10 中的結果，可以發現口服降血糖藥以累積劑量方式記錄後，其顯 著程度略為下降(p 值輕微上升)。
Table 5-11 Analysis of Maximum Likelihood Estimated for sulfonylureas using MI-30-day model B in MI event estimated by fitting time dependent Cox proportional hazard regression model with stepwide variable selection method
Variable Parameter Estimate
Standard Error
Chi-Square p-value Hazard Ratio
95% CI
Univariate
sulfonylurea 0.087 0.068 1.653 0.199 1.09 0.96-1.25
Results of stepwise variable selection
age 0.012 0.003 17.540 <0.0001 1.01 1.01-1.02
male 0.545 0.070 61.202 <0.0001 1.72 1.50-1.98
Anti-pltelets 1.057 0.081 168.533 <0.0001 2.88 2.45-3.38
ACEI/ARB 0.176 0.072 5.974 0.015 1.19 1.04-1.37
Diuretics 0.353 0.080 19.695 <0.0001 1.42 1.22-1.66 β-blockers 0.381 0.073 27.407 <0.0001 1.46 1.27-1.69 Nitrate 2.095 0.080 693.686 <0.0001 8.12 6.95-9.49
Digitalis 0.275 0.133 4.278 0.039 1.32 1.01-1.71
Statins 0.256 0.082 9.678 0.002 1.29 1.10-1.52
Biguanides -0.001 0.000 9.541 0.002 1.00 1.00-1.00
Glinides 0.010 0.005 3.928 0.048 1.01 1.00-1.02
Insulin 0.529 0.127 17.404 <0.0001 1.70 1.32-2.18
** The goodness-of-fit (GOF) measure, adjusted generalized R2=0.1313, indicated a fair fit because the value of that measure is usually low
(三) MI-365 天模式 A (MI-365-day model A)：
MI-365 天模式 A 的分析結果如 Table 5-12 所示，在模式中若僅放入
sulfonylureas 為自變項時，對於 MI 事件達到統計顯著意義(p 值<0.0001)，HR 為 1.32 (95% CI：1.15-1.52)。但是當放入年齡、性別、和其他糖尿病藥物、心血管相 關藥物等時間相關變項一同校正後，sulfonylureas 雖然在初步的篩選中(p 值<0.15) 有進入迴歸模式，但p 值為 0.0598，仍必須被剔除。最後進入迴歸模式的變項包 括年齡、男性、抗血小板藥物、ACEI 或 ARB、利尿劑、β-blocker、nitrate、digitalis、
statins 等心血管藥物、和 glinides、insulins 等糖尿病藥物。相較於 MI-30 天模式 A 的結果，MI-365 天模式 A 中少了 biguanides 這個變項，其他變項則和 MI-30 天模 式A 相同，而且其係數均為正值。
Table 5-12 Analysis of Maximum Likelihood Estimated for sulfonylureas using MI-365-day model A in MI event estimated by fitting time dependent Cox proportional hazard regression model with stepwide variable selection method
Variable Parameter Estimate
Standard Error
Chi-Square p-value Hazard Ratio
95% CI
Univariate
sulfonylurea 0.278 0.071 15.167 <0.0001 1.32 1.15-1.52 Results of stepwise variable selection
age 0.010 0.003 11.557 0.0007 1.01 1.00-1.02
male 0.610 0.070 76.597 <0.0001 1.84 1.61-2.11
Anti-platelets 0.953 0.087 118.925 <0.0001 2.59 2.19-3.08
ACEI/ARB 0.208 0.075 7.762 0.0053 1.23 1.06-1.43
Diuretics 0.226 0.076 8.930 0.0028 1.25 1.08-1.45
β-blockers 0.317 0.073 19.059 <0.0001 1.37 1.19-1.58 Nitrates 1.877 0.078 574.688 <0.0001 6.53 5.60-7.61
Digitalis 0.367 0.106 12.078 0.0005 1.44 1.17-1.78
Statins 0.298 0.072 17.069 <0.0001 1.35 1.17-1.55
Glinides 0.274 0.107 6.532 0.0106 1.32 1.07-1.62
Insulins 0.367 0.086 18.033 <0.0001 1.44 1.22-1.71
** The goodness-of-fit (GOF) measure, adjusted generalized R2=0.1262, indicated a fair fit because the
(四) MI-365 天模式 B (MI-365-day model B)：
MI-365 天模式 B 中的口服降血糖藥改為以研究終點事件 365 天內的累積劑量 記錄，其分析結果詳列於Table 5-13。若在迴歸模式中，僅放入 sulfonylurea 為自 變項時，並未達到統計顯著意義(p 值=0.186)，HR 為 1.00 (95% CI：1-1.001)。而 進一步放入年齡、性別、其他糖尿病藥物、心血管相關藥物後，sulfonylurea 並未 被篩選進入迴歸模式當中，而最後有進入模式的變項包括年齡、男性、抗血小板 藥物、ACEI 或 ARB、利尿劑、β-blocker、nitrate、digitalis、statins 等心血管藥物、
以及insulin。其結果大致上和 MI-365 天模式 A 相同，唯獨少了變項 glinides。這
以及insulin。其結果大致上和 MI-365 天模式 A 相同，唯獨少了變項 glinides。這