第 4 章 研究方法
第 2 節 研究設計、研究族群建立、研究終點定義
4.2.4 研究期間定義
根據4.2.2 所描述的研究族群建立流程，本研究收納 2001 年 1 月 1 日至 2007 年12 月 31 日期間內門診或住院新開方任一糖尿病藥物之患者，並記錄其新開方 日期(index date)。而對所有進入研究的病患均擷取其新開方日期前 365 天的所有醫 療申報記錄，以做研究族群的背景分析。因此本研究的最大資料涵蓋範圍為：2000 年1 月 1 日至 2007 年 12 月 31 日期間研究族群所有的門診、住院醫療申報記錄。
而每位病患自其｢新開方日期(index date)｣至｢2007 年 12 月 31 日前的最後一筆申報 記錄｣日期，稱為該病患的總研究期間(total observation period)。
另外，針對每個研究終點事件進行的存活分析所使用的研究期間，其定義如 下：以MI 事件為例，若病患有發生 MI 事件，則自新開方日期(index date)至發生 MI 事件日期為止，稱為該病患的｢MI 事件研究期間｣ (observation period of MI)。
若病患未發生MI 事件，則該病患的 MI 事件研究期間即等同總研究期間。其他事 件的研究期間以此類推。關於研究期間定義可參考Figure 4-3。
4.2.5
(二)
ide. MI: myoc
Figure 4-4
ion. HF: heart
分組示意圖
t failure. IS: is
圖
藥日份｣為該筆處方結束時間。住院記錄則是利用住院醫療費用醫令明細檔(DO 檔)，
以｢入院日期｣作為該筆處方的起始時間，｢出院日期｣為該筆處方的結束時間。針 對口服降血糖藥，利用開方藥物的總量(數量)、藥物單位含量、藥物開方天數，以 世界衛生組織藥物統計方法學合作中心公布的DDD (defined daily dose)，換算出每 一筆處方的平均單日劑量。而在胰島素方面，因為必須根據血糖控制情形隨時調 整劑量，所以並不記錄其劑量。而心血管藥物由於品項過多，且許多品項目前並 沒有DDD 的資料，因此亦不記錄其劑量。在門診記錄中，開方天數即為給藥日份。
而住院記錄的開方天數由於無法得知每一筆開方確切起迄日期，因此以住院天數 代替。單日平均劑量計算方式如下：
平均單日劑量(DDD/day) = 藥品總量(pill) × 單位含量(mg/pill) 開方天數(day) × 該藥品之 DDD(mg)
(二) 門診、住院心血管藥品開方記錄
為了校正其他心血管疾病的影響，因此本研究也同時收集了研究族群在總研 究期間內所有心血管相關用藥開方記錄。因為健保資料庫在診斷碼的欄位數量有 限，門診資料只有三欄、住院資料只有五欄，慢性病的診斷不一定在每次就醫時 均登錄。若單用診斷碼作為病患心血管疾病的依據並不準確，因此本研究採用記 錄病患心血管藥物開方情形作為存活分析的校正變項，且將此變項記錄為時間相 關的變項。納入研究的藥品如Table 4-3，包括甲型交感神經阻斷劑(α1-blocker)、
利尿劑(diuretics)、乙型交感神經阻斷劑(β-blockers)、鈣離子通道阻斷劑(CCB)、血 管張力素轉化酵素抑制劑(ACEIs)及血管張力素 II 受器阻斷劑(ARBs)、其他降血壓 藥物(hypotensive agents)、硝酸鹽類(nitrates)、史達汀類降血脂藥(statins)、fibrate 類降血脂藥。另外，因為本研究的兩個研究終點事件為心衰竭及缺血性中風，因 此將促進血液循環藥物(pro-circulatives)、抗血小板藥物(anti-platelets)、毛地黃強心
用門診處方醫令明細檔(OO 檔)及住院醫療費用醫令明細檔(DO 檔)，記錄藥品開方 起迄時間換算為相對於新開方日期的天數。
(三) 研究終點事件住院記錄
利用住院醫療費用清單明細檔(DD 檔)收集病患在總研究期間內的住院資料，
每個研究終點以第一次出現相關診斷碼之住院記錄的入院日期作為事件發生時間。
研究終點的記錄欄位與相關診斷碼已經在3-2-3 描述過。由於在新開方日期之前已 出現過研究終點事件診斷碼者，在族群建立時已被排除，因此本部分只用來確認 研究終點。
4.2.7 統計分析
(一) 研究族群特性之描述性統計分析
描述性統計分析的目的乃在於了解 SU 與 Non-SU 組、GLY 組與 Non-GLY 組 病人群，在年齡、性別等族群基本特性上的差異，以及在新開方糖尿病藥物前與 新開方糖尿病藥物後，在各糖尿病藥物與心血管藥物的使用人數比例上的差異，
以了解族群的特性。本研究針對各組別將進行以下描述性統計分析：
1. 新開方日期前 365 天： 分析 SU 組與 Non-SU 組、GLY 組與 Non-GLY 組，在新開方日期前365 天，使用各種心血管藥物的人數比例之差異性。
2. 新開方日期之後至追蹤結束：分析 SU 組與 Non-SU 組、GLY 組與 Non-GLY 組在新開方日期之後，使用各種心血管藥物人數比例、使用各 種糖尿病藥物人數比例、發生三種研究終點事件人數比例、以及納入時 的年齡、性別分布等特性是否有差異。針對GLY 組與 Non-GLY 組病人 群，分析總研究期間內，使用各種sulfonylureas 藥物的狀況。
3. 初次開方 SU 時：針對 GLY 組與 Non-GLY 組，在其初次開方 sulfonylureas 時，進行就醫科別、初次使用各個sulfonylureas 的劑量等處方型態的描述
her exact tes
研究終點事 dent Cox’s p 析。對於每個
al hazard mo
，先單獨放
件-Non-SU 組 率、每1000
Whiteney U square test)或
zard ratio, c 追蹤總
行多變項迴歸分析，檢定包括sulfonylureas 藥物等所有變項對於研究終點 事件是否顯著，並且計算出各變項對於研究終點的校正後危害比(adjusted hazard ratio, adjusted HR)。此檢定進行方式如下：
(1) 是否發生事件為應變項。自變項部分，納入時的年齡、性別為非時 間相關的變項；而其他糖尿病藥物與各種心血管藥物的使用則記錄 為時間相關變項。
(2) 針對每個研究終點事件，進行兩種迴歸模式(regression model)的分析，
第一種模式為「研究終點事件前30 天用藥模式(30 days before endpoint event model)」，簡稱｢事件-30 天模式(event-30-day model)｣，
第二種模式為「研究終點事件前365 天用藥模式(365 days before endpoint event model)」，簡稱｢事件-365 天模式(event-365-day model)
｣。而兩種模式又根據用藥紀錄方式不同分成只記錄「是否暴露藥品
｣的｢模式A (model A)」，以及記錄「累積暴露劑量｣的｢模式 B (model B)」兩種形式，其定義詳述如下，並參考 Figure 4-6 及 Figure 4-7：
a. 第一種模式—「研究終點事件前 30 天用藥模式(30 days before endpoint event model)」，簡稱｢事件-30 天模式(event-30-day model)
｣。對研究族群每位糖尿病患者，若有研究終點事件發生時，均 回溯每位病患在事件發生日期前30 天暴露藥品的狀況，目的在 於評估短期內藥物使用對於研究終點事件的影響。而藥品暴露 的記錄方式又可分為「模式A (model A)｣ 和｢模式 B (model B)
｣。模式A 只記錄在研究終點事件前 30 天是否有暴露到各類藥 品，有則記錄為1，沒有則記錄為 0；模式 B 則針對每種口服降 血糖藥物，記錄研究終點事件前30 天暴露到的總劑量(以 DDD 為單位)，其計算方式為：「平均單日劑量(DDD/day)」乘以「實
際暴露天數(day)」，以評估藥品暴露程度的可能影響。
b. 第二種模式—「研究終點事件前 365 天用藥模式(365 days before endpoint event model)」，簡稱｢事件-365 天模式(event-365-day model)｣，目的在於評估長遠前之藥物使用可能的影響。其作法 與前述第一種模式相似，只是病人發生研究終點事件時，均回 溯全體病患前365 天的用藥狀況。如同前 30 天模式，本類模式 也分為「模式A (model A)」及「模式 B (model B)」兩種藥物暴 露之記錄方式。
(3) 在迴歸分析時，使用 stepwise 方法進行變項篩選，p 值小於 0.15 的 變項才能進入初步的迴歸模式中，然後逐次剔除p 值大於 0.05 的變 項，直到所有變項的p 值均小於 0.05 為止。
2. 將上述迴歸模式中的 Sulfonylureas 藥物的變項，進一步細分為第一代 sulfonylureas、glyburide、gliclazide、glipizide、glimepiride、gliquidone，
同樣加入其他糖尿病藥物、心血管相關藥物、年齡、性別等相關因子，
進行上述模式的多變項Cox 迴歸分析，以觀察 glyburide 與其他
sulfonylureas 類藥品，對於研究終點事件的發生是否達到顯著意義，並計 算其HR。
3. 上述之迴歸分析並非依照描述性統計時的 SU 組與 Non-SU 組兩組直接進 行比較，而是針對整個研究族群一起進行分析。因此是否暴露
sulfonylureas 藥物，是依照各病患在整個研究族群中有人發生研究終點事 件的前30 天與前 365 天的暴露狀況而定，而非該病患在分組時的組別。
利用此方式計算出包括sulfonylureas 等所有相關藥物變項與年齡、性別，
對於研究終點事件的顯著程度與風險(HR)。
Figu
Figure 4
ure 4-7 本研
-6 迴歸模式
研究進行之
式示意圖
之迴歸模式列列表
(三) 統計軟體
本研究是利用SAS® 統計軟體 9.1 版與 Microsoft®Office Excel 2007 進行資料整 理與統計分析。
Table 4-2. 納入研究的糖尿病藥物列表(DDD
a, mg)
Sulfonylureas Acetohexamide (500) Chlorpropamide (375) Tolazamide (500) Tolbutamide (1500) Glyburide (10) Gliclazide (160) Glimepiride (2) Glipizide (10) Gliquidone (60)
Biguanides Metformin (2000) Buformin (200)
Meglitinides Nateglinide (360) Repaglinide (4)
Thiazolidinediones Rosiglitazone (6) Pioglitazone (30)
Alpha-glucosidase inhibitors Acarbose (300)
Insulins Insulin aspart Insulin glargine Insulin lispro
Insulin zinc suspension Insulin isophane Insulin human
Insulin chromatographed Insulin monocomponen Insulin detemir
Insulin protamine
a. DDD: defined daily dose
Table 4-3 納入分析的心血管藥物列表
ACEIs ARBs CCBs Diuretics β-Blockers
Benazepril Ethacrynic acid Furosemide α1-Blockers Other hypotensives Antiplatelets Nitrates Digitalis Bunazosin Guanethidine sulfate Hydralazine Isosorbide dinitrate Nitroglycerin
Digoxin Digitoxin
Fibrates Pro-circulatives Statins Bezafibrate
第 5 章 研究結果
第
1 節 研究族群與背景資料分析5.1.1 研究族群建立過程與背景分析
依研究方法所定義的研究族群建立流程，結果如 Figure 5-1。在 2000 年 1 月 1 日至2007 年 12 月 31 日期間，於門診開方糖尿病藥物之病患共 63061 位，然後刪 除資料期間第一次開方糖尿病藥物之新開方日期落於2000 年的 23437 人。剩下的 族群(39624 人)中，有 3657 人在門診新開方的 30 天前有開方糖尿病藥物的住院紀 錄，將其新開方日期修正至當次住院的入院日期。然後針對這些病患，前7 天仍 有開方糖尿病藥物之住院紀錄者，繼續將新開方日期修正至當次住院之入院日期，
連續修正直到沒有任何符合本條件的紀錄。然後刪除修正後的新開方日期落於在 2000 年的 30 人後，剩下 39594 人，並記錄其修正後之新開方日期(index date)。接 著刪除年齡小於18 歲 905 人、納入時性別資料不清 38 人、納入前一年仍有糖尿 病藥物開方紀錄687 人、納入前一年有發生任一研究終點事件 674 人，得到本研 究2001 年至 2007 年糖尿病藥物新使用者之研究族群 37290 人，其中 3216 人是在 住院期間新開方糖尿病藥物。
Table 5-1 為研究族群的性別與新開方糖尿病藥物時(index date)的年齡層分布。
其中，男性占51.17%，平均年齡為 55.88±14.35 歲，在年齡層分布上以 46 至 55 歲 為最多，佔27.35%。另外，35 歲以下的年輕型病患在本研究族群中合佔約 8.36%
左右。而Table 5-2 整理了各年度納入研究的人數，其分佈相當平均，各年度納入 人數的範圍介於5064 人(2002 年)與 5636 人(2004 年)之間。另外，本研究的研究材 料為2005 年 100 萬人抽樣歸人檔(LHID2005)，利用本研究篩選到的研究族群(37290 人)中，新開方糖尿病藥物日期位於 2005 年的病人(5329 人)，可計算出 2005 年本 國健保承保人口的糖尿病粗發生率，約為0.53% (5329/100,0000)。
Tabl 2001
le 5-1 Age o 1-2007
on index da
Sex, mal
ate and sex
Study
Table 5-2 Distribution of enrolled patient number according to the year of index date
Year of index date n Percentage (%)
2001 5390 14.45
2002 5064 13.58
2003 5176 13.88
2004 5636 15.11
2005 5329 14.29
2006 5243 14.06
2007 5452 14.62
Total 37290 100
5.1.2 研究族群分組結果
根據研究方法所列之分組方式，對研究族群進行分組，分組結果如 Figure 5-2。
根據研究方法所列之分組方式，對研究族群進行分組，分組結果如 Figure 5-2。