第 5 章 研究結果
第 1 節 研究族群與背景資料分析
5.1.2 研究族群分組結果
根據研究方法所列之分組方式，對研究族群進行分組，分組結果如 Figure 5-2。
在總研究期間內有開方過sulfonylureas 的 SU 組有 28340 人，佔研究族群之 76%；
未開方過sulfonylureas 的 Non-SU 組有 8950 人，佔研究族群之 24%。在 SU 組中，
開方過glyburide 的 GLY 組有 12026 人，佔 SU 組之 42.4%；從未開方過 glyburide 的Non-GLY 組有 16314 人，佔 SU 組之 57.6%。而若依各終點事件的研究期間來 看，在MI 事件研究期間內有開方過 sulfonylureas 的 MI-SU 組有 28166 人，佔研 究族群之75.5%；未開方過 sulfonylureas 的 MI-Non-SU 組則為 9124 人，佔研究族 群之24.5%。而 MI-SU 組中，有開方過 glyburide 的 MI-GLY 組為 11839 人，未開 方過glyburide 的 MI-Non-GLY 組為 16116 人。其他研究事件的分組結果詳列於 Figure 5-2。
(a) Th
he population total populati p (28340). (c) -SU group (28
ure 5-2 The
ion (37290). (bThe populatio 8166 for MI, 2
results of g riod and ob
與
Non-SU 組
b) The popula on in event-GL28188 for HF,
grouping b
LY group and , and 27988 foby DM med period of i
性別資料分
group, and ev group and No d event-Non-G
sed during events
group is divid p is divided by
divided by
the total
Tabl
oup, and tot
事件背景資料 ear before i
≧76
究終點事件的分析，其結果詳列於Table 5-4。在納入研究前一年，SU 組使用 ACEI 和ARB、利尿劑、beta-blocker、alpha1-blocker、nitrate、抗血小板藥物、促進循環 藥物(pro-circulatives)、statins 的人數比例均顯著較 Non-SU 組少(p 值<0.05)，CCB 藥物的使用上，SU 組也有較少的趨勢但未達顯著(p 值=0.0768)。但在其他降血壓 藥物方面，SU 組使用人數比例顯著較高(p 值<0.0001)。而在 digitalis 和 fibrate 兩 類藥物使用上，兩組沒有顯著差異。
納入研究後，在糖尿病藥物使用方面，使用過 biguanides 的人數比例在兩組都 非常高，在SU 組中有約 75.4%使用過雙胍類(biguanides)藥物，在 Non-SU 組則有 約80.4%，兩組差別達到統計顯著差異。而對於非磺醯尿素類(glinides)、葡萄糖苷 酵素抑制劑、胰島素增敏劑(TZD)、胰島素(insulin)四類藥物，SU 組使用人數比例 均較Non-SU 組高出許多，其中在 TZD 使用方面，SU 組的使用人數比例為 Non-SU 組的四倍左右。另外，值得注意的是胰島素的使用人數，SU 組約為 Non-SU 組的 兩倍。而心血管藥物方面，SU 組在所有藥物種類的使用比例上均顯著較 Non-SU 組高，和納入前的趨勢明顯不同。最後，在研究終點事件上，SU 組發生 MI、HF、
IS 等住院事件的百分比大約都在 3.16%至 4.26%間，Non-SU 組則較低約在 1.63%
至2.34%間。兩組在納入研究後發生以上研究終點事件的差異均達到統計顯著意義 (p<0.0001)。
Table 5-4 The comparisons of DM and CV medications of SU group and Non-SU group in the duration of 1 year before index date and observation period after index date
1 year before index date Observation period after index date SU group Non-SU group 2 groups
comparison
Total n=37290
SU group Non-SU group 2 groups comparison
ACE&ARB 5730 20.22 1968 21.99 0.0003 7698 20.64 14750 52.05 3155 35.25 <0.0001 17905 48.02 Diuretics 5256 18.55 1877 20.97 <0.0001 7133 19.13 11275 39.78 2824 31.55 <0.0001 14099 37.81 CCB 8249 29.11 2692 30.08 0.0786 10941 29.34 14915 52.63 3562 39.80 <0.0001 18477 49.55 Beta-blocker 7445 26.27 2472 27.62 0.0117 9917 26.59 12830 45.27 3227 36.06 <0.0001 16057 43.06 Alpha1-blocker 1592 5.62 577 6.45 0.0035 2169 5.82 4163 14.69 900 10.06 <0.0001 5063 13.58 Hypotensives 1265 4.46 286 3.20 <0.0001 1551 4.16 2395 8.45 419 4.68 <0.0001 2814 7.55 Nitrate 1538 5.43 587 6.56 <0.0001 2125 5.70 4834 17.06 1075 12.01 <0.0001 5909 15.85 Digitalis 666 2.35 215 2.40 0.7768 881 2.36 1586 5.60 375 4.19 <0.0001 1961 5.26 Antiplatelet 5590 19.72 2002 22.37 <0.0001 7592 20.36 13000 45.87 2985 33.35 <0.0001 15985 42.87 Pro-circulative 4066 14.35 1360 15.20 0.0472 5426 14.55 10403 36.71 2266 25.32 <0.0001 12669 33.97
Statin 1896 6.69 928 10.37 <0.0001 2824 7.57 11259 39.73 2296 25.65 <0.0001 13555 36.35 Fibrate 1343 4.74 454 5.07 0.1987 1797 4.82 6576 23.20 1368 15.28 <0.0001 7944 21.30 Endpoint
5.1.5 GLY 組與 Non-GLY 組年齡、性別背景資料分析
將 SU 組進一步細分為 GLY 組與 Non-GLY 組後，進行年齡與性別背景資料 分析的結果如Table 5-5 所示。男性在 GLY 組與 Non-GLY 組分別佔 54.69%與 53.78%，兩組沒有顯著差異。而兩組的平均年齡均約為 54 歲，也沒有統計顯著差 異。在年齡層的分析結果中，46 歲至 55 歲族群在兩組中均佔最高比例，約 30%。
若進一步看46 歲至 65 歲族群在兩組的分布，GLY 組中約為 54%，Non-GLY 組中 約為53%。而 65 歲以上的老年族群在 GLY 組與 Non-GLY 組分別佔約 25%與 26%。
兩組在年齡層分布上的差異存有統計上顯著差異(p 值=0.0175)。有關兩組與整個 SU group 在年齡層的分布上可參考 Figure 5-4。
Table 5-5 Age and sex of GLY group and Non-GLY group
GLY group Non-GLY group p-value
N=12061 N=16314
Male, n (%) 6577 (54.69%) 8774 (53.78%) 0.1295
Age, mean ± SD, years 56.54±12.83 56.59±13.41 0.7218
Age group, n (%)
≤ 25 years 74 (0.61%) 180 (1.10%)
26-35 years 519 (41.45%) 733 (58.55%)
36-45 years 1890 (43.04%) 2501 (56.96%) 0.0175
46-55 years 3569 (29.68%) 4746 (29.09%)
56-65 years 2977 (24.75%) 3879 (23.78%)
66-75 years 2140 (17.79%) 2956 (18.12%)
≥ 76 years 839 (6.98%) 1287 (7.89%)
Figu
Total SU grod SU
均顯著高於Non-GLY 組(p 值<0.0001)。而關於研究終點事件的發生，GLY 組發生 三個研究終點事件的人數比例均顯著高於Non-GLY 組(p 值<0.0001)。其中，中風 事件的發生率在這兩組均是三個事件中最高的，在GLY 組與 Non-GLY 組各佔 5.35%與 3.46%。
另外，針對 GLY 組與 Non-GLY 組在納入後使用 sulfonylureas 藥物的情形進 行分析，結果顯示，除了glyburide 之外，兩組使用之 sulfonylureas 均以 gliclazide 與glimepiride 為多。在兩組使用人數比例比較上，GLY 組使用過第一代
sulfonylureas、gliclazide、glimepiride 的人數比例均顯著比 Non-GLY 組低(p 值
<0.0001)。而在 glipizide 與 gliquidone 兩個藥物的使用方面，兩組沒有顯著差異。
有關兩組使用各種sulfonylureas 的結果詳列於 Table 5-7 與 Figure 5-5。
Table 5-6 The comparisons of DM and CV medications of GLY group and Non-GLY group in the duration of 1 year before index date and observation period after index date
1 year before index date Observation period after index date GLY group Non-GLY group 2 groups
comparison
Total GLY group Non-GLY group 2 groups comparison
Total
n=12026 n=16314 n=28340 n=12026 n=16314 n=28340
n % n % p-value n n % n % p-value n
DM medcations
Biguanide -- -- -- -- -- -- 9848 81.89 11517 70.60 <0.0001 21365
Glinides -- -- -- -- -- -- 2047 17.02 1802 11.05 <0.0001 3849
Acarbose -- -- -- -- -- -- 2519 20.95 2301 14.10 <0.0001 4820
TZD -- -- -- -- -- -- 2532 21.05 2013 12.34 <0.0001 4545
Insulin -- -- -- -- -- -- 4172 34.69 3343 20.49 <0.0001 7515
CV medications
ACE&ARB 2108 17.53 3622 22.20 <0.0001 5730 6575 54.67 8175 50.11 <0.0001 14750 Diuretics 2139 17.79 3117 19.11 0.0047 5256 5374 44.69 5901 36.17 <0.0001 11275 CCB 3277 27.25 4972 30.48 <0.0001 8249 6793 56.49 8122 49.79 <0.0001 14915 Beta-blocker 3098 25.76 4347 26.65 0.0943 7445 5979 49.72 6851 41.99 <0.0001 12830 Alpha1-blocker 681 5.66 911 5.58 0.7765 1592 2092 17.40 2071 12.69 <0.0001 4163 Hypotensives 645 5.36 620 3.80 <0.0001 1265 1324 11.01 1071 6.56 <0.0001 2395 Nitrate 648 5.39 890 5.46 0.8053 1538 2385 19.83 2449 15.01 <0.0001 4834 Digitalis 290 2.41 376 2.30 0.5579 666 806 6.70 780 4.78 <0.0001 1586 Antiplatelet 2277 18.93 3313 20.31 0.0041 5590 6180 51.39 6820 41.80 <0.0001 13000 Pro-circulative 1769 14.71 2297 14.08 0.1349 4066 5224 43.44 5180 31.75 <0.0001 10404
Statin 570 4.74 1326 8.13 <0.0001 1896 4897 40.72 6362 39.00 0.0034 11259 Fibrate 527 4.38 816 5.00 0.0152 1343 3219 26.77 3357 20.58 <0.0001 6576 Endpoint
hospitalized events
MI -- -- -- -- -- -- 449 3.73 446 2.73 <0.0001 895
HF -- -- -- -- -- -- 465 3.87 429 2.63 <0.0001 894
IS -- -- -- -- -- -- 643 5.35 564 3.46 <0.0001 1207
Tabl
U: the first genure 5-5 Usag up, and SU
ge of sulfony up during o
GLY gr
ge of sulfon group
her than gly n period
ther than gl
yburide in
GLY group
al SU group oups
5.1.7 GLY 組與 Non-GLY 組初次開方 sulfonylureas 的開方型態分析
針對 GLY 組與 Non-GLY 組的病患，對其初次開方 sulfonylureas 時的就醫科 別以及所選擇的sulfonylureas 藥品之分析結果詳細列於 Table 5-8。SU 組的 28340 人之中，有7 位患者初次開方 sulfonylureas 時的給藥頻次為「需要時服用」(PRN)，
不列入分析，因此本項分析的有效人數為28333 人，GLY 組有 12020 人，Non-GLY 組有16313 人。年齡性別方面均和 5.5.6 中，GLY 組與 Non-GLY 組的分析結果相 似，兩組沒有顯著差異。而在兩組中，大部分病患在納入研究時(初次開立糖尿病 藥物)即開方 sulfonylureas 藥物，這類族群在 GLY 組佔 82.7%，在 Non-GLY 組佔 77.7%。而兩組的病患初次開方 sulfonylureas 可能在住院或是門診，因此針對這類 族群獨立分析。
初次開方 sulfonylureas 是在住院期間的病患，在 GLY 組與 Non-GLY 組各佔 11.92%與 9.26%。在年齡部分，這類病患的年齡略高於兩組的平均年齡(約 57 歲)，
而男性佔超過一半，詳見Table 5-8。住院科別均以一般內科和內分泌科為最多，
在GLY 組與 Non-GLY 組均佔約 29%。不過，GLY 組中，初次開方在外科病房的 人數比例明顯高於Non-GLY 組。而在不同 sulfonylureas 藥物的選擇上，glyburide 為GLY 組初次開方時最常被使用的藥物，約佔 71%；至於 Non-GLY 組則以 glimepiride 為最多，約佔 35%，但使用 glipizide 與 gliclazide 也不少，各佔 31%左 右。而在兩組中，初次開方sulfonylureas 時使用第一代 sulfonylureas 與 gliquidone 的比例最少。
而初次開方 sulfonylureas 是在門診的病患，在兩組都佔約 90%，可見大部分 病患初次使用sulfonylureas 仍是在門診中。其門診就醫科別在兩組均集中分布於一 般內科、家醫科、內分泌科，在GLY 組合佔約 64%，在 Non-GLY 組合佔約 67%。
而在初次開方選擇的sulfonylureas 種類方面，glyburide 仍為 GLY 組使用最多的藥
被使用的，約佔48%，glimepiride 次之，約佔 33%。另外，關於門診初次開方 sulfonylureas 的單日起始劑量，在 GLY 組與 Non-GLY 組平均約為 0.7 個 DDD 與 0.8 個 DDD。其中，使用劑量小於 1.5 個 DDD 的病患，在 GLY 組與 Non-GLY 組 均超過90%，而且使用劑量小於 1 個 DDD 的病患人數在兩組均超過一半，可見大 部分病患在初次開方sulfonylureas 是由較低的起始劑量開始使用。
Table 5-8 Analysis of the medical settings and prescription patterns of patients in GLY group and Non-GLY group when the first sulfonylurea was prescribed
GLY group, n=12020 Non-GLY group, n=16313
Age, mean±SD (year) 56.53±16.82 56.59±13.41
Male, n (%) 6575 (54.70%) 8773 (53.78%)
Prescription of SU on index date 9943 (82.72%) 12675 (77.70%) the first sulfonylurea prescription prescribed during hospitalization n (%)
N 1435 (11.94%) 1511 (9.26%)
Age, mean±SD (year) 57.56±14.35 60.06±14.66
Male, n (%) 863 (60.14%) 840 (55.59%)
Sulfonylureas
1st generation sulfonylureas 1 (0.07%) 12 (0.79%)
the first sulfonylurea prescription prescribed at out-patient settings n (%)
N 10585 (88.06%) 14802 (90.74%)
Age, mean±SD (year) 56.40±12.60 56.24±13.23
Male, n (%) 5712 (53.96%) 7933 (53.59%)
Department
General medicine 2741 (18.52%) 2030 (19.18%)
Family medicine 3621 (24.46%) 2172 (20.52%)
Internal medicine 3147 (21.26%) 2958 (27.95%)
Cardiology 1114 (7.53%) 579 (5.47%)
Endocrinology 2096 (14.16%) 891 (8.42%)
Nephrology 312 (2.11%) 164 (1.55%)
Surgery 172 (1.16%) 214 (2.02%)
Cardiovascular Surgery 26 (0.18%) 14 (0.13%)
Pediatrics 115 (0.78%) 114 (1.08%)
Obstetrics & Gynecology 78 (0.53%) 99 (0.94%)
Neurology 384 (2.25%) 238 (2.59%)
Urology 66 (0.45%) 204 (1.93%)
Others 1126 (10.63%) 1022 (6.90%)
Table 5-8 (Continued)
GLY group
n=10585
Non-GLY group n=14802
Sulfonylureas 1st generation sulfonylureas 48 (0.45%) 258 (1.74%)
gliclazide 1816 (17.16%) 7113 (48.05%)
glipizide 785 (7.42%) 2422 (16.36%)
glyburide 7057 (66.67%) 0 (0%)
glimepride 855 (8.08%) 4942 (33.39%)
gliquidone 24 (0.23%) 67 (0.45%)
Initial daily dose (DDD)
daily dose < 1 6578 (62.14%) 7976 (53.88%)
1 ≤ daily dose < 1.5 3187 (30.11%) 5364 (36.24%)
1.5 ≤ daily dose < 2 520 (4.91%) 705 (4.76%)
2 ≤ daily dose < 2.5 254 (2.40%) 657 (4.44%)
2.5 ≤ daily dose < 3 2 (0.02%) 6 (0.04%)
daily dose ≥ 3 44 (0.42%) 94 (0.64%)
mean±SD (DDD) 0.71±0.49 0.78±0.61
DDD: defined daily dose.
第
2 節 研究終點—心肌梗塞與心血管手術住院事件5.2.1 心肌梗塞與心血管手術住院事件(MI 事件)之研究族群與粗發生率
依照 4.2.4 中對於研究期間的定義，若某病患在追蹤過程中有發生 MI 事件，
則該病患的MI 事件研究期間為「新開方日期」至「發生 MI 事件的日期」；而對 於未發生MI 事件的病患，則 MI 事件研究期間即等於總研究期間(「新開方日期」
至「2007 年 12 月 31 日前的最後一筆資料」)。而根據 4.2.5 中 MI 事件的研究分組 定義，在 MI 事件研究期間有使用過 sulfonylureas 為 MI-SU 組，未使用過 sulfonylureas 為 MI-Non-SU 組。因此若初次開方 sulfonylureas 的時間位於 MI 事件 發生之後，這類病患在MI 事件研究期間中的分組有別於總研究期間的分組，應被 歸納為MI-Non-SU 組。經過檢查之後，發現有 174 位在總研究期間為 SU 組病人，
其開方sulfonylureas 的時間在 MI 事件研究期間結束之後，因此 MI-SU 組為 28166 人，MI-Non-SU 組有 9124 人。但是，在進行 MI 住院事件存活分析時，有 507 位 病患的MI 事件研究日期為第零天，因此將這類病人排除。所以實際納入 MI 住院 事件存活分析的有效人數為36783 人，MI-SU 組為 28036 人，MI-Non-SU 組為 8747 人。
有關 MI-SU 組及 MI-Non-SU 組的追蹤時間與 MI 事件粗發生率的分析結果列 於Table 5-9。在追蹤總人時方面，MI-SU 組為 98589.1 人年，MI-Non-SU 組為 21582.8 人年。MI-SU 組每人平均追蹤期為 42.8 個月，MI-Non-SU 組的平均追蹤期則為 30 個月，兩組差異達到統計顯著意義(p 值<0.0001)。而在 MI 住院事件的粗發生率上，
MI-SU 組為 2.57%，MI-Non-SU 組為 2.06%，兩組差異亦達到統計顯著意義(p 值
=0.0066)。
Table 5-9 The follow-up and crude event rate of MI-SU and MI-Non-SU group
MI-SU group (N=28036) MI-Non-SU group (N=8747)
Total follow-up (person-years) 98589.1 21582.8
Duration of follow-up (months)
mean±SD a 42.8±24.1 30.0±22.9
Median 43.1 25.4
MI event 721 180
Crude MI event rate b 2.57% 2.06%
MI event rate
(per 1000 person-years)
7.31 8.34
a: Mann-Whitney U-test: p<0.0001. b: Chi-square test: p=0.0066
5.2.2 MI-SU 組與 MI-Non-SU 組進行 MI 事件的存活分析
依照 4.2.7 中對於分析研究終點事件所使用的迴歸模式之定義，針對 MI 事件 進行兩種迴歸模式的分析。第一種是｢MI-30 天模式 (MI-30-day model)｣，其作法 是當有病患發生MI 事件時即回溯發生日期前 30 天內，MI 事件研究族群的藥物暴 露情形。另外，MI-30 天模式又分為模式 A 及模式 B。在模式 A 中所有藥物都是 以是否暴露(1：是，0：否)的形式記錄；模式 B 則是針對口服降血糖藥記錄其實際 暴露的累積劑量。第二種模式為｢MI-365 天模式 (MI-365-day model)｣，其類似前 30 天模式，是回溯 MI 事件前 365 天的藥物暴露狀況，並同樣分為模式 A 與模式 B 兩種記錄形式。根據 MI 事件的分析結果，在有效分析族群 36783 人中，共有 689 個發生MI 事件的時間點，上述迴歸模式即在這 689 個時間點回溯之前 30 天或 365 天的用藥狀況進行分析，其結果詳述如下：
(一) MI-30 天模式 A (MI-30-day model A)：
MI-30 天模式 A 的結果，列表於 Table 5-10。以是否發生 MI 住院事件為應變 項，僅放入sulfonylureas 為自變項時，並未達到顯著意義(p 值=0.199)，MI-SU 組 相對於MI-Non-SU 組的 HR 為 1.09 (95%CI：0.96-1.25)。將年齡、性別、其他糖尿 病藥物、心血管相關用藥等相關因子均一起放入迴歸模式，使用stepwise 方法逐
步篩選出p 值小於 0.15 的變項，可見 sulfonylureas 並未被篩選到迴歸模式中，而 有被篩選進去的變項中，再逐項剔除p 值大於 0.05 的變項後之結果如 Table 5-10 所示。最後被納入MI-30 天模式 A 的變項，包括年齡、男性，心血管藥物中的抗 血小板藥物、ACEI、ARB、利尿劑、β-blokcers、nitrate、digitalis、statins，和 biguanides、
glinides、insulin 等糖尿病藥物。其中，除了 biguanides 的 HR 小於 1 外，其他變項 的HR 均大於 1。這個模式的適合度檢定(goodness-of-fit test)計算出的判定係數 (R-square, R2)為 0.1311，屬於適合度尚可的模式。
Table 5-10 Analysis of Maximum Likelihood Estimated for sulfonylureas using MI-30-day model A in MI event estimated by fitting time dependent Cox proportional hazard regression model with stepwide variable selection method
Variable Parameter Estimate
Standard Error
Chi-Square p-value Hazard Ratio
95% CI
Univariate
sulfonylurea 0.087 0.068 1.653 0.199 1.09 0.96-1.25
Results of stepwise variable selection
age 0.012 0.003 18.469 <0.0001 1.01 1.01-1.02
male 0.541 0.070 60.374 <0.0001 1.72 1.50-1.97
Anti-platelet 1.055 0.081 168.001 <0.0001 2.87 2.45-3.37
ACEI/ARB 0.169 0.072 5.495 0.019 1.18 1.03-1.36
Diuretic 0.349 0.080 19.188 <0.0001 1.42 1.21-1.66 β-blocker 0.379 0.073 27.177 <0.0001 1.46 1.27-1.69 Nitrate 2.095 0.080 694.669 <0.0001 8.13 6.96-9.50
Digitalis 0.272 0.133 4.195 0.041 1.31 1.01-1.70
Statin 0.251 0.082 9.234 0.002 1.29 1.09-1.51
Biguanide -0.168 0.070 5.665 0.017 0.85 0.74-0.97
Glinide 0.302 0.133 5.175 0.023 1.35 1.04-1.76
Insulin 0.521 0.127 16.817 <0.0001 1.68 1.31-2.16
** The goodness-of-fit (GOF) measure, adjusted generalized R2=0.1311, indicated a fair fit because the value of that measure is usually low
(二) MI-30 天模式 B (MI-30-day model B)：
在 MI-30 天模式 B 中，針對口服降血糖藥包括 sulfonylureas、biguanide、glinide、