第 2 章 文獻回顧
第 2 節 糖尿病之分類、病理生理學、與診斷
2.2.1 糖尿病之分類
1, 10糖尿病是一系列新陳代謝障礙的症候群，和碳水化合物、脂質、蛋白質代謝 異常均相關，但以高血糖為其最重要的表徵。高血糖的發生可能是胰島素對組織 無法發揮作用、胰島素分泌不足或是兩者合併。一般可根據病理特徵歸納為兩大 類，其一是因為胰臟胰島素分泌不足所造成，稱之為第一型糖尿病(Type I diabetes mellitus)或胰島素依賴型糖尿病(Insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM)；另一類 是因周邊組織對胰島素作用阻抗，而胰臟的代償機制亦無法提供足夠的胰島素所 致，稱之為第二型糖尿病(Type II diabetes mellitus)或非胰島素依賴型糖尿病(Non insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM)。流行病學統計指出，已開發國家第二 型糖尿病占全糖尿病患85-95% ，即使在開發中國家第二型糖尿病之盛行率仍較第 一型高，可能和人口老化、飲食習慣西化、都市化、運動不足有關。1另外，在婦 女懷孕時所發生的葡萄糖代謝異常稱之為妊娠糖尿病(Gestational diabetes mellitus, GDM)，其症狀通常在第三妊娠期(the third trimester)出現，通常在分娩後會改善，
但亦可能增加日後發生第二型糖尿病的風險。其他如感染、藥物、內分泌系統病 變、胰臟病變、已知基因缺陷所造成的糖尿病，則另外分類。
第一型糖尿病主要是因自體免疫造成胰臟的 β 細胞壞損而無法分泌足量胰島 素所造成。90%的病患在診斷時可以測得抗胰小島細胞抗體(Anti-islet cell antibody)、
抗麩胺酸去羧基酶抗體(Anti-glutamic acid decarboxylase antibody)、抗胰島素抗體 (Anti-insulin antibody)等自體免疫標記。而第一型糖尿病發病年齡集中在兒童及青 少年時期，但也可能在其他年齡層發病。
第二型糖尿病的病理特徵為周邊組織對胰島素感受性不佳而無法有效代謝血 糖，此現象稱之為胰島素阻抗(insulin resistance)，導致胰臟分泌的胰島素相對不足，
在病程初期胰臟可透過代償機制增加 β 細胞的胰島素分泌，但最後可能造成 β 細
胞功能漸漸缺失而無法分泌胰島素。因此第二型糖尿病初期症狀並不明顯，病人 常無法察覺。而此型病人大部分伴隨著肥胖，肥胖本身也可能是造成胰島素阻抗 的原因之一。高血壓與高血脂肪也是常見的新陳代謝異常症狀之一，這一系列異 常稱之為代謝症候群(Metabolic syndrome)，可能增加病人日後發生心肌梗塞、中風 等大血管病變的風險。另外有資料顯示，第二型糖尿病和基因遺傳有相關性，歐 洲高加索人的罹病率似乎較全球其他種族低，但基因和糖尿病的關聯性目前的了 解仍然有限。本論文主要探討對象為第二型糖尿病的病人。
2.2.2 第二型糖尿病之病理生理學
10在正常生理狀態下，人類飽食後攝取的碳水化合物會在腸胃道中被分解為單 糖分子，而後經由小腸壁吸收進入循環系統。部分血糖被代謝利用轉換成三磷酸 腺苷(adenosine triphosphate, ATP)，胰臟 β 細胞的細胞膜上有一 ATP 感受性鉀離子 通道(ATP-sensitive potassium channel, K(ATP) channel)，平常是處於開放狀態，因 此鉀離子在濃度梯度下會自然流出細胞外。當此通道感受到ATP 濃度上升後會關 閉使膜電位上升，而引發細胞膜上的鈣離子通道開啟使鈣離子流入。最後刺激細 胞內儲存胰島素的囊泡(vesicle)經胞吐作用(exocytosis)分泌出胰島素。胰島素可以 抑制肝臟透過糖質新生(gluconeogenesis)製造葡萄糖，並且促進週邊組織如骨骼肌 吸收利用血液中的葡萄糖。大約 80%至 85%的葡萄糖是在肌肉組織被吸收儲存，
而另有一小部分由脂肪細胞(adipocyte)代謝。雖然脂肪細胞對醣類代謝只有一小部 分但對維持血糖恆定卻有重要影響。因為血漿中胰島素濃度上升有強烈的抗脂肪 分解作用(Antilipolytic effect)，使血漿中的游離脂肪酸(free fatty acid, FFA)下降，也 會促進肌肉吸收利用葡萄糖及抑制肝臟製造葡萄糖，而達成降血糖的效果。
正常人體的 β 細胞為了維持血糖的恆定，可以調整胰島素的分泌。而第二型
作用失去反應而無法有效利用血糖，因此呈現胰島素相對不足的狀態，胰臟必須 透過代償機制分泌更多胰島素。在第二型糖尿病人身上，在病程初期雖透過代償 機制尚可維持血糖平衡，此外搭配使用促進胰島素分泌的口服降血糖藥也可維持 胰島素的分泌，但 β 細胞分泌的能力仍會漸漸衰竭，最後 β 細胞也失去功能呈現 胰島素分泌不足的狀態，此時即使使用促進胰島素分泌的藥物也無效。10, 11 A.
Bagust 等人12利用Belfast Diet Study 的資料進行分析，研究出第二型糖尿病患胰 臟β 細胞的衰竭模式假說。根據其模型，β 細胞的功能喪失分為兩階段，第一階段 β 細胞分泌胰島素功能呈平緩下降，而第二階段呈現快速下降，兩階段間有一轉折 點可能代表其代謝系統功能快速惡化。此外第一階段的起始點最早可追溯到確定 診斷的15 年前。英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)在後續的資料分析發現，第二型 糖尿病患即使接受治療，其胰臟β 細胞功能仍然以約每年減少約 4%的速度在衰退。
13, 14另外，DeFronzo 等人15曾收集77 位體重正常的第二型糖尿病人和超過 100 位
體重正常而對葡萄糖耐受性不佳或正常的病人，測量其空腹血漿胰島素濃度，發 現當空腹血糖值在80 mg/dL 至 140 mg/dL 的範圍內，第二型糖尿病人的空腹血漿 胰島素濃度也和血糖值呈相同趨勢增加，其最大值較對照組中的正常人高了 2-2.5 倍，然而當空腹血糖濃度超過140 mg/dL 時，空腹血漿胰島素濃度亦相對快速減少，
顯示當空腹血糖過高時，β 細胞的代償已無法維持足夠的胰島素分泌。因此在第二 型糖尿病人身上，其高血糖狀態可能是周邊組織對胰島素感受性不佳、胰島素分 泌不足，或是兩者並存。
2.2.3 糖尿病的診斷
1由於糖尿病初期並沒有明顯的症狀，目前診斷糖尿病的方式仍是以測量血糖 濃度為主。一般以用餐或糖類攝取為分界，分成空腹血糖或稱飯前血糖(fasting plasma glucose, FPG)及飯後血糖(postprandial glucose)，兩種數值分別代表不同生理
狀態及意義。空腹血糖反映了肝臟自我生成糖類及胰臟分泌胰島素控制血糖的能 力；而飯後血糖則代表攝取糖類後週邊組織如肌肉、脂肪等在胰島素作用下對糖 類吸收及利用的能力，和這些組織對胰島素的感受性有關。根據美國糖尿病學會 提出的診斷依據，診斷糖尿病的標準有三項，病人只要符合其中一項以上即可能 是罹患糖尿病：
(1) 空腹血糖值(Fasting plasma glucose, FPG) ≧126 mg/dL (0.7 mmol/L)。空腹的定 義為至少8 小時以上沒有攝取任何熱量。
(2) 有高血糖症狀且隨機時間點的血糖值(casual plasma glucose) ≧ 200 mg/dL (11.1 mmol/L)。隨機時間點定義為一日內任何時間點而不考量距離上一餐的時間間 隔。典型的高血糖症狀為排尿頻率增加、進食增加及無法解釋的體重下降。
(3) 在口服葡萄糖耐受性試驗(oral glucose tolerance test, OGTT)中，2 小時血糖濃度
≧ 200 mg/dL (11.1 mmol/L)。本試驗必須依照世界衛生組織所建議， 將當量等 於75 g 脫水葡萄糖的糖類溶解於水中後服用，兩小時後測定血糖。
由於血糖值在一天內不同時間可能有波動變化，上述第一及第三項診斷標準 可以在不同的兩天內重複執行，以確認病人之高血糖症狀。另外有些人的空腹血 糖值及葡萄糖耐受性試驗血糖值雖未達糖尿病的診斷標準，卻也已超過正常人的 濃度，美國糖尿病學會特別定義此種糖尿病發病前期的異常狀態為空腹血糖異常 (impaired fasting glucose, IFG)及葡萄糖失耐症(impaired glucose tolerance, IGT)。
Table 2-1 歸納正常人、葡萄糖失耐症、及糖尿病的血糖標準供參考。
Table 2-1 美國糖尿病學會建議之血糖參考值
空腹血糖值正常 < 100 mg/dL (5.6 mmol/L) 空腹血糖異常(IFG) 100-125 mg/dL (5.6-6.9 mmol/L) 糖尿病 ≧ 126 mg/dL (7.0 mmol/L) 葡萄糖耐受性試驗後2 小時血糖值
正常 < 140 mg/dL (7.8 mmol/L)
葡萄糖失耐(IGT) 140-199 mg/dL (7.8-11.1 mmol/L) 糖尿病 ≧ 200 mg/dL (11.1 mmol/L)
在臨床上，糖化血色素(HbA1c)也是一項評估血糖控制的指標。由於是測定血 色素被加上糖基(glucosyl moiety)的比例，因此和紅血球的生命週期有關，可以反 映過去約三個月的血糖控制情形。但由於此測定方法並沒有標準的檢驗規格及程 序，且許多國家無法提供本項檢驗，因此美國糖尿病學會不建議將它作為糖尿病 的診斷標準，然而在治療效果的評估上仍然具有其價值。1根據Elizabeth Selvin 等 人16執行的統合分析，其主要收納糖化血色素與大血管併發症的前瞻性世代研究，
發現在第二型糖尿病病人身上，糖化血色素每增加1%，則其心血管疾病的相對危 險(relative risk, RR)為 1.18 倍。