磺醯尿素類影響心臟血管功能之機轉與動物實驗

目前認為，sulfonylureas 對心血管系統的影響是因為其作用到心肌細胞和血管 平滑肌等非胰臟組織的K(ATP) channel，而產生了目前被研究較多的三大類作用：

體外實驗發現它對於心血管系統的影響程度較大，因此許多實驗均以其為研究標 的。⁷

(一) 對心臟缺氧時的作用

Sulfonylureas 影響心臟功能的機轉主要是作用到心肌細胞 K(ATP) channel 上 的SUR2A，進而抑制一項稱為缺血性調適(ischemic preconditioning, IPC)的效能。

心肌細胞在正常生理狀態下儲存有大量的 ATP，以持續作功維持心臟運動，因此 K(ATP) channel 在 ATP 的作用下是處於關閉的狀態。而當心肌面臨缺氧導致 ATP 濃度下降、乳酸或氫離子堆積，會使K(ATP) channel 開啟，進而使鉀離子流出細 胞外而導致膜電位下降，促成細胞再極化。這會使動作電位縮短同時關閉鈣離子 通道，減少鈣離子進入細胞內，因此可使心肌的收縮力下降、減少氧氣的消耗以 適應缺氧狀態。這個生理機制稱為缺血性調適(IPC)，是心臟在面臨缺血的保護機 制。而K(ATP) channel 是啟動 IPC 功能的關鍵角色，因此 sulfonylureas 若關閉了 K(ATP) channel，將會抑制 IPC 功能而傷害心肌細胞。^{7, 65, 66}在豬、狗及老鼠的心 臟均發現，使用會開啟K(ATP) channel 的藥物(如 pinacidil、nicorandil、cromakalin) 可以明顯縮短動作電位，而若併用glyburide 時動作電位就不會被縮短。⁶⁷ Toombs 等人⁶⁸曾以兔子執行一項實驗，讓試驗兔子經過30 分鐘的冠狀動脈缺血後，恢復 灌流觀察120 分鐘，比較缺血前注射 glyburide 與未注射 glyburide 對於 IPC 作用的 影響。結果發現，未注射glyburide 的兔子在 IPC 作用下其心肌梗塞範圍可以縮小 63%，而注射 glyburide 組的兔子則沒有此效應。雖然在狗和豬的身上也發現類似 的結果，但以老鼠執行的實驗結果，卻發現glyburide 不一定會影響 IPC 功能^{7, 69}， 不過這或許是因為老鼠的IPC 主要不是由 K(ATP) channel 調控。另外，在較嚴重 的心肌梗塞發生時，K(ATP) channel 的開啟會在心電圖上造成 ST 波段的上升(ST elevation)，對於嚴重心肌梗塞是重要的診斷依據之一，在動物與人類的臨床實驗

中也發現glyburide 會減弱這個現象，因此可能使診斷延誤。^{70, 71}至於gliclazide 與 glimepiride 目前被認為較不會影響心臟的 IPC 功能。^{7, 72}

此外，心臟遭遇缺血然後再度恢復灌流時會發生許多傷害性的反應，稱之為 缺血-再灌流損害(ischemia-reperfusion injury)。可能的原因是當缺血時，心臟氧氣 供應不足，消耗ATP 產生許多代謝產物及反應性很強的自由基，並且進行無氧呼 吸產生乳酸，此外也會活化巨噬細胞及白血球產生發炎反應，最後造成組織生理 生化環境改變、pH 值下降等反應。當灌流恢復時，氧氣進入不正常的生理環境會 引發一連串不良反應，包括心肌頓抑(myocardial stunning)、心律不整、心肌小血管 功能缺損、心肌壞死等。⁷³而 K(ATP) channel 若在心臟缺血時開啟，使鈣離子通 道關閉而減少細胞內鈣離子累積並且減少能量消耗，在灌流恢復時心肌的收縮與 舒張功能較能順利恢復。Cole 等人 ⁷⁴在豬的心臟上發現，誘導心臟缺血發生前，

用pinacidil 使 K(ATP) channel 開啟，降低膜電位而縮短動作電位，給予再灌流時 心肌功能得以恢復而不會發生心肌頓抑。若缺血前給的是glyburide 則此沒有此效 果。Shigematsu 等人⁷⁵的類似研究也發現K(ATP) channel 在灌流剛恢復時仍有一 部分維持開啟狀態，有預防心肌頓抑的效果。Valle 等人⁷⁶以羊執行的實驗中，將 羊隻分為給予glyburide 0.4 mg/kg、安慰劑、不做特別處理三組，然後阻塞其冠狀 動脈引發心肌梗塞12 分鐘，之後恢復灌流 2 小時觀察心室收縮、舒張功能，結果 發現glyburide 組相較其他兩組，在灌流恢復時心室收縮及舒張功能均顯著較差。

然而 Thornton 等人⁷⁷以兔子的心臟進行之實驗發現，在引發心臟缺血前給予 glyburide，比起未給藥的對照組，會使梗塞範圍增加。而引發心臟缺血前給予 pinacidil 以活化 K(ATP) channel，比起未給藥的對照組，梗塞範圍卻沒有因此縮小。

因此其結論認為在兔子的心臟，IPC 和 K(ATP) channel 的開啟較不相關，但是在 缺血前通道被阻斷仍會使心肌梗塞惡化，也有其他作者持相同看法。⁶⁷雖然動物實

物無論是離體心臟實驗或是活體實驗均有類似的結果，是目前較被專家學者接受 的觀點。然而在人類身上的影響及臨床意義仍不完全明確。⁷

(二) 對血管平滑肌的作用

目前認為 sulfonylureas 對血管平滑肌的影響，極可能是透過鍵結到血管平滑肌 細胞上的K(ATP) channel 上的 SUR2B，使膜電位上升而延長動作電位並促進鈣離 子內流，抑制血管平滑肌的放鬆。若發生在冠狀動脈會減少冠狀動脈血流或引起 血管痙攣使心臟養分供應不足，若是在週邊血管則會使血壓上升，對心血管系統 均是不良的影響。^{7, 66} 過去已有文獻報告，glyburide 會抑制乙醯膽鹼(acetylcholine) 及腺苷(adenosine)等內生性物質調控的血管放鬆機制。⁷⁸ Samaha 等人⁷⁹曾以全身 麻醉的狗以及離體的老鼠心臟作實驗，將glyburide 以冠狀動脈內注射方式注入狗 及老鼠心臟的冠狀動脈左前降枝(left anterior descending coronary artery, LAD)，在 狗身上發現輸注glyburide 濃度為 55-80 μM 時，其冠狀動脈阻力為穩定正常狀態 時的兩倍；在老鼠心臟方面，glyburide 也會使血管阻力增加 67%。其他研究也獲 得類似的結果。⁸⁰ 而另一項對狗進行的實驗，發現在冠狀動脈注射 gliclazide 和 glyburide 後，均會使血管阻力上升，冠狀動脈血流下降，注射 glimepiride 則不會 影響冠狀動脈血流。⁸¹這些抑制血管放鬆的效果是跟劑量成正相關，但是在動物實 驗所使用的劑量大部分是偏高的，因此動物實驗結果反映在臨床上的意義，仍必 須仔細評估。⁷

(三) 對心肌梗塞時之心律不整的作用

K(ATP) channel 在心臟遭遇缺氧時適時開啟，使鉀離子流出細胞外而啟動 preconditioning，縮短動作電位並促進過極化使收縮力下降以減少心臟負荷。但 K(ATP) channel 開放引起的鉀離子外流使細胞外鉀離子累積、動作電位縮短等狀態，

會使梗塞部位附近心肌細胞發生部分去極化而產生自發性節律或傳導異常，容易 誘發心室早發性收縮(premature ventricular beats)、迴路性(re-entry)心律不整，進而 導致心室纖維顫動(ventricular fibrillation, VF)⁸²。 Billman 等人⁸³以狗執行的實驗 中，實驗組先注射 glyburide，對照組則不做任何處理，然後將兩組運動中的狗阻 塞其冠狀動脈血流2 分鐘以誘發 VF。結果發現，注射 glyburide 可以顯著防止 VF 的發生。其他研究也發現，在麻醉的兔子及老鼠身上，glyburide 可以防止由冠狀 動脈結紮引起的致命性心律不整。⁸²然而卻也有研究發現相反的結果。⁷ Valle 等人

76以意識清醒的羊執行的實驗中，他們將羊隻分為三組，分別為 glyburide 組、安 慰劑組、控制組。Glyburide 組給予 glyburide 0.4 mg/kg 靜脈輸注 10-30 分鐘；安慰 劑組給予和glyburide 相同賦形劑但不含藥的注射劑；控制組不做任何處理。然後 三組均接受12 分鐘的缺血過程再恢復灌流 2 小時，觀察其心室運動功能、動作電 位傳導、心跳節律。結果發現注射 glyburide 的羊隻在恢復灌流時發生心室頻脈 (ventricular tachycardia, VT)、心室纖維顫動(VF)、其他類型心律不整均顯著較高，

而心律不整死亡率方面雖然未達統計顯著，但也有較高趨勢。而且glyburide 對於 恢復灌流後，心室收縮功能的回復也有明顯的抑制作用。其可能的解釋是glyburide 在心肌缺氧時使K(ATP) channel 關閉，因此造成鈣離子通道開啟使鈣離子在胞內 累積，當灌流恢復時便會引發心律不整。由此可見動物實驗的結果仍是不盡相同 的。後續的研究發現，K(ATP) channel 表現基因被剔除的老鼠與正常的老鼠，誘發 心臟缺血後，雖然基因剔除老鼠的動作電位可被縮短，但兩者身上均可發現細胞 外鉀離子累積的現象，可見K(ATP) channel 雖然在心臟缺血發生時扮演重要角色，

但仍有其他因素會影響細胞之電生理狀態。Sulfonylureas 對心律不整的影響，仍需 更多研究加以釐清。⁸²