糖尿病之心臟血管併發症

糖尿病對心血管系統的併發症可以分為小血管病變(Microvascular)與大血管 Macrovascular)病變。雖然目前對糖尿病造成心血管併發症的明確機轉尚未完全了 解，但一般認為持續的高血糖狀態會造成心血管系統代謝以及血液動力學的缺損，

主要是因為產生反應性氧化物質(Reactive oxygen species, ROS)、糖化終端產物 (Advanced glycation end product, AGE)、腎素-血管張力素-礦物質皮質素系統 (renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)過度活化等會傷害血管內皮，引起發炎 反應最後造成血管結構及功能性的不良。若合併有高血壓及高血脂肪，則發生率 將更高。¹⁷

2.3.1 小血管病變

小 血 管 病 變 發 生 在 末 端 微 血 管 ， 最 常 見 的 小 血 管 病 變 包 括 視 網 膜 病 變 (Retinopathy) 、腎病變(Nephropathy)、神經病變(Neuropathy)。

糖尿病造成視網膜病變的初期組織學特徵為網膜微血管的周圍細胞(pericyte) 流失，進而使微血管內皮細胞功能不良，隨病程進展可能造成基底膜增厚，血管 通透性增加，最後造成視網膜微血管阻塞與血管增生。¹⁷而視網膜病變是造成工作 年齡層成年人失明的主要原因之一，¹⁹因此台灣內分泌暨糖尿病學會建議糖尿病人 在糖尿病確診後應每1-2 年做一次視力評估。

糖尿病腎病變在許多亞洲國家是造成腎衰竭的主因之一²⁰，由於腎臟血管通透 性增加，因此白蛋白排出率增加，初期稱為微白蛋白尿(Microalbuminuria)，進展 至後期時呈現大量白蛋白尿(Macroalbuminuria)，伴隨腎絲球廓清率下降導致腎衰 竭。腎衰竭也會造成心血管血液動力學及荷爾蒙平衡失調，增加心血管疾病風險。

糖尿病神經病變最常發生在周邊神經，常見的症狀為遠端感覺逐漸喪失，病

刺痛或燒灼感。而周邊血液循環不良加上足部護理不佳易發生足部潰瘍，造成感 染，嚴重者必須截肢。¹⁸

2.3.2 大血管病變

糖尿病造成的大血管病變和動脈硬化(atherosclerosis)相關，而引起心肌梗塞、

中風或間接引起心臟衰竭，也是造成糖尿病患者死亡的主要原因。根據美國糖尿 病學會統計，糖尿病患死於心血管併發症的比例超過65%。³慢性的高血糖狀態會 在細胞外基質(extracellular matrix)生成糖化終端產物(AGE)，而降低血管平滑肌細 胞的延展性以及抑制由一氧化氮調控的血管放鬆機制。另外糖化終端產物和其受 體結合後，會產生增加細胞內的反應性氧化物質(ROS)生成，進一步產生轉錄因子 NF-κB，促成動脈硬化相關的基因表現，引起血管平滑肌增生、血栓形成、血管壁 膠原蛋白和細胞外基質的交叉連結(cross-linking)，造成動脈硬化。此外糖化終端產 物也會使血管壁周圍細胞增生，並且導致動脈血管壁的鈣化。¹⁷同時，糖化終端產 物也會使低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)的清除率下降而造成高血脂肪，

21 這一連串的反應都將導致動脈硬化、內皮細胞功能不良，引起相關的大血管病 變。

一、冠狀動脈心臟病與中風

糖尿病本身對於心臟血管疾病即是一個重要的獨立危險因子。Steven M.

Haffiner 等人²²執行的一項為期七年，族群為45 至 64 歲的的研究，共收納了 1,059 位第二型糖尿病患與1,378 位非糖尿病患，並根據過去有否心肌梗塞病史做交叉分 析，結果發現沒有心肌梗塞病史的第二型糖尿病患和有心肌梗塞病史的非糖尿病 患，在冠狀動脈心臟病的死亡率是相當的。也就是說糖尿病的危險程度等同於心 肌梗塞。而Tina Ken Schramm 等人²³於丹麥進行的一項以全國性的登記資料為材

料之研究，收納30 歲以上病患並追蹤五年(1997-2002)，同樣比較罹患糖尿病但沒 有心肌梗塞病史的病患與無糖尿病但有心肌梗塞病史的病患，經過校正年齡後，

在男性方面的心血管死亡的危害比(hazard ratio, HR)兩組相當，分別為 2.42 和 2.44。

而女性部分，則顯示無糖尿病但有心肌梗塞病史之心血管死亡率較有糖尿病但無 心肌梗塞病史組高，分別為2.45 和 2.62，其差別達統計顯著意義，顯示在男性身 上糖尿病對心血管死亡之危險等同於心肌梗塞。另一項追蹤長達12 年的多重危險 因子介入性試驗(Multi Risk Factors Intervention Trial, MRFIT) 研究，收納了 34,700 位男性，其中342,815 位罹患糖尿病。在死亡率的相對危險(relative risk ,RR)上，

發現糖尿病患者在總體心血管死亡率(RR=3)、其中冠狀動脈疾病(RR=3.2)、中風 (RR=2.8)、心肌梗塞(RR=2.3)、全死因死亡率(all cause mortality)(RR=2.5)均顯著高 於非糖尿病患者。²⁴ 此外糖尿病對於心血管疾病的預後也有不良影響。Klas Malmberg 等人 ²⁵的一項研究中，收納 8,013 位心肌梗塞住院的病患，其中 1,718 位患有糖尿病，比較糖尿病患與非糖尿病患在心肌梗塞住院事件之後的兩年預後 狀況，發現糖尿病患者在總體死亡率、心血管死亡率、心肌梗塞、新發生之充血 性心衰竭、接受冠狀動脈繞道手術方面，均顯著高於非糖尿病患者高且達統計顯 著意義(p 值<0.001)。

一項以蘇格蘭 Tayside 省的登記資料進行之回溯性研究，共進行了交叉研究 與世代研究，在交叉研究的族群為45 至 64 歲的病患，共收集了 1,155 位有糖尿病 但無心肌梗塞病史的病患，以及1347 位無糖尿病但有心肌梗塞病史的病患。經八 年的追蹤並校正年齡、性別後發現，無糖尿病但有心肌梗塞病史的病患之全體死 亡率相對危險是有糖尿病但無心肌梗塞之病患的 2.27 倍，在心肌梗塞住院事件上 其相對危險為1.13 倍。在此研究的世代研究部分，其中第二型糖尿病患(無心肌梗 塞病史)3,477 人，心肌梗塞病史病患(無糖尿病)7,414 人，在校正年齡、性別後發

亡率為2.93，心肌梗塞住院事件為 3.10。²⁶而另一項由Chong Do Lee ²⁷等人在美國 執行的一項研究，利用ARIC study (Atherosclerosis Risk in Communities Study)的資料，

共收納了13,790 位 45 至 64 歲的非裔美國人及白人，在平均 9 年的追蹤，經校正了年 齡、性別、種族、醫療院所及背景危險因子的差異後發現，有心肌梗塞病史但無糖尿 病的病患在致命性缺血性心臟病及心肌梗塞的相對危險，是有糖尿病但無心肌梗塞病 史者的1.9 倍。而在心血管死亡率上，有心肌梗塞病史(無糖尿病)者亦為 1.8 倍。可見 糖尿病和心肌梗塞病史對於病患後續的總體死亡率、心血管死亡率的影響程度，各個 研究之結果並不盡相同。

但是高血糖引起之心臟血管併發症在糖尿病人身上造成的危害仍然值得注意。近 期的研究發現，血糖控制是心血管及總體死亡率的預測因子。Gerstein HC 等人²⁸在 其著作Evidence-based Diabetes Care 中，統整了數個比較不同程度的血糖控制研究 結果，發現血糖目標值較高的組別在心血管死亡率或總體死亡率上，均較目標值低 的組別高。另外一項統合分析也發現糖血色素每增加1%則心血管疾病事件的相對 危險為1.18 倍。¹⁶因此糖尿病的高血糖狀態對心臟血管疾病的風險仍然值得注意。

在中風方面，一項臨床研究(IRAS trail, The Insulin Resistance Atherosclerosis Study)，測量新診斷糖尿病之病患和已有糖尿病病史之病患的主頸動脈(common carotid artery)與內頸動脈(internal carotid artery)的血管內壁厚度(internal-medial wall thickness, IMT)，在校正過抽菸等背景資料及危險因子的差異後，發現空腹血糖值 較高、罹患糖尿病均是頸動脈血管內壁增厚的預測因子，此研究結果和動物試驗 結果一致，慢性高血糖狀態會造成大鼠的血管發炎及血管平滑肌增生，增加動脈 硬化以及缺血性中風之風險。²⁹而IRAS trial 對葡萄糖失耐症的病人族群次分析中，

在頸動脈血管壁增厚的影響上則未達統計顯著意義。³⁰而英國的UKPDS 研究，對 超過 4000 位新診斷第二型糖尿病患經過十年的追蹤，發現約有 6%的病患曾發生 中風，是該研究中發生率僅次於心肌梗塞(15%)的大血管病變。⁴

二、心臟衰竭

根據 Sander, G. E. 等人 ³¹的文獻回顧，認為糖尿病和心臟衰竭的關係可能有 三個機制，第一是糖尿病本身造成的動脈硬化以及冠狀動脈心臟病，而傷害到心 臟。第二是糖尿病常合併高血壓而影響血液動力學，對於心臟造成長期負擔而導 致心衰竭。第三是長期的高血糖狀態所引起的代謝異常，也可能直接造成心臟結 構及功能的異常，導致心肌病變。1974 年的 Framingham Heart Study 是一項著名的 世代研究，追蹤長達16 年。在研究中發現糖尿病患的心衰竭風險較一般人高，其 中校正年齡的影響後發現，罹患糖尿病的男性病患發生心臟衰竭的比例是未罹患 糖尿病男性的2.4 倍，而女性之罹病者是未罹病者的 5.1 倍，這是第一個提出糖尿 病增加心衰竭風險的研究。³²而在1986-1990 年執行的 SOLVD 臨床試驗(Studies of Left Ventricular Dysfunction study)的資料分析，也發現糖尿病對於心衰竭且已出現 症狀病患及左心室功能不良但尚未發生症狀的病患，在死亡率及併發症發生率均 是獨立的預測因子，即使校正了年齡、左心室功能及其他危險因子，仍呈現相同 的結果。³³

此外糖尿病對於心衰竭之預後亦被發現有不良影響。根據 Kamalesh, M.等人

34於2009 年發表的一項統合分析，納入 2001 年之後，針對心衰竭病患的死亡率和 住院事件風險的臨床試驗及觀察性試驗，比較糖尿病是否會增加心衰竭病患的死 亡率及住院事件。最後收納了17 個臨床試驗，受試者總人數達 39,505。結果發現 患有糖尿病的心衰竭病患較無糖尿病之心衰竭病患，其死亡率高了 28%，達統計 顯著意義(p<0.0001)。而住院事件發生率，有罹患糖尿病者亦高了 36% (p<0.0001)。

可見糖尿病不只增加心衰竭發生的風險，也可能導致心衰竭病患存活率下降，因 此心衰竭也是糖尿病照護與治療上應考量到的重要議題。