第四章 美國奈米新藥管制初探
4.5 美國新藥上市的三種審查路徑（New drug application）
4.4.3 小結
藥品欠缺公開可取得之安全實質證據者，廠商負有安全性之舉證義務，且該舉證程 度須足以說服適格專家，以評定藥品係屬安全。換句話說，廠商負有「提出」證據與「說 服」FDA 審核專家的義務。
惟誠如上述所示之 FDA 規範困境可知，鑒於目前系統性、基礎奈米毒理學研究與 檢測技術之欠缺，故縱廠商「提出」相關藥品資訊、用藥安全證據者，亦難以確認該證 據是否有證據能力（因檢測技術尚非公認之技術）或如何詮釋該數據所表彰之意義（基 礎奈米毒理學研究之欠缺），而邏輯上難以「說服」FDA 核准藥品。
本文認為，美國 FDA 得以中性立場看待奈米技術之合理性，部分在於現有安全性 審查資料中，包含「安全性疑慮」之發現程序，例如：細胞實驗、動物實驗與人體試驗。
是以，若相關產品有其「顯不相當」之副作用者，其於發現程序上被漏掉之風險，似仍 可謂處於「合理風險」之範圍內。
因此，雖然特殊奈米毒性是否存在於個案、其影響人體健康之機制為何，尚無法完 全確認，惟若廠商符合現有高密度規範的要求者，仍得取得 NDA。美國 FDA 並不以「未 可知之風險」存在為由，阻撓廠商獲准 NDA，惟不排除往後額外要求安全性資訊之可 能。
4.5 美國新藥上市的三種審查路徑（New drug application）
在美國法架構下，除部份OTC drug（GRAS&E）與grandfather drug外，幾乎所有的 處方藥皆屬新藥，須經FDA許可始可上市132
又按 505(b)(1)與 505(b)(2)之規定，廠商須提出「安全與有效性」證據，505(j)則僅 要求「生體相等性」試驗證據，故按不同的法條申請上市許可者，藥廠有不同類型的證
，故於美國法架構下，即便係學名藥，亦屬 新藥，並按FDCA section 505 申請NDA，其中 505(b)(1) filing屬Full NDA，舉證要求最 為嚴格；其次係 505(b)(2) filing，允許廠商援引屬他人機密資料的安全與有效性證據，
以避免廠商須重複進行昂貴而無必要之人體試驗；最後，學名藥按 505(j) 之規定，依簡 明新藥申請（Abbreviated New Drug Application, ANDA）取得上市許可。
131 See United States v. Premo Pharmaceutical Laboratories, Inc., 511 F.Supp. 958, 961 (1981).
132 See Czaban & Levitt, supra note 129, at 318-19.
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據提出義務。鑒於說明上之方便，順序略有更動，以下分述之：
4.5.1 FDCA §505(b)(1)
聯邦法要求所有新藥上市前，皆須先獲准NDA或ANDA。傳統上，新藥上市皆按 505(b)(1)申請上市。鑒於申請人按 505(b)(1)申請上市者，就其提交予FDA審核之安全與 有效性證據，申請人須有參考或使用權，而非援引由他人執行，屬他人機密資料之臨床 試驗數據，故申請人應獨立完成所有應繳交之審核資料或取得使用權。是以，按 505(b)(1) 申請藥品上市之審核途徑者，一般又稱之為Full NDA133
申請人申請NDA時，須提交 7 大類資料：臨床前試驗數據，例如：活體外研究（in vitro study）與動物實驗，以評估藥品之藥理學與毒理學性質；人體藥物動力學與生體可 用率（Bioavailability）數據；人體臨床試驗數據，其中須包含按預定用途使用下之適當 安全性檢測，與證明藥品有效性之實質證據；藥品製造、加工、包裝等預定方法之報告；
藥品描述與組成分；藥品專利權清單；藥品標示；NDA摘要，以呈現藥品之優缺點
。
134
按每 5000 個進入臨床前試驗之化合物，只有 5 種化合物可進入臨床試驗、1 種可獲 准上市，且鑒於人體臨床試驗極其耗時、昂貴，故藥廠按 505(b)(1)獲准 NDA 者，最需 克服之舉證與說服義務難題將在於透過人體臨床試驗，直接證明藥品之安全與有效性。
。
4.5.2 FDCA §505(j)
學名藥目前按FDCA §505(j)之規定，適用簡明新藥申請（ANDA）取得上市許可。
學名藥通常與「處方藥品核准名冊」(Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations，又稱橘皮書/ the Orange Book）中所載之參考列名藥品（Reference listed drug, RLD）有 5 大相同之處：活性成分、劑型、劑量、使用途徑與用途135
本文強調「邏輯上相同」之原因在於：不同的非活性成分可能「實質」影響藥品的 安全、有效性，「不同來源」的相同活性成分可能產生不同的效果，「不同的製造流程」
生產的相同活性成分，可能「實質」影響藥品的安全、有效性，故學名藥廠商須透過「生 體相等性」試驗，證明其學名藥縱有與 RLD 不同之製造流程、配方等，惟此等修改係 屬等效置換，並無實質改變藥品對於人體之影響，故兩藥品誠屬「相當」，而「一樣」
安全、有效。
。因此，學名藥「邏 輯上」為RLD之複製品，故於廠商藉「生體相等性」（Bioequivalence）試驗，證明兩藥 品實然面亦相當時，獲准ANDA。
133 See id. at 320.
134 See id. at 334.
135 See Schultz & Dotzel, supra note 125, at 353.
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因此，學名藥與原廠藥兩者之「相當」層次有三：化學相等，即劑型、主成分純度、
含量與原廠藥完全相同，其他組成物則可不同；生物相等：不論係單一或多重劑量，若 學名藥與原廠藥在相同的莫爾劑量與相似的實驗條件下，兩藥品吸收速度與範圍無顯著 差異者，則成立生體相等性。換句話說，兩相同劑量之藥品在投予同一受試者時，藥品 活性成分到達作用部位之量與速率須相當；療效/臨床相等：學名藥與RLD須於同一受試 者產生相同的臨床效用及/或毒性反應136
是以，鑒於學名藥與 RLD 邏輯上係屬相當，故待學名藥廠商「證明兩藥品確實相 當」者，則學名藥即可透過原廠藥之安全、有效性資料，「間接」證明自己製造之學名 藥品亦符合標準，而無須若 Full NDA 申請人，須執行昂貴與耗時之人體試驗以說服 FDA 核可 NDA。因此，ANDA 與 NDA 申請人之舉證內容並不相同。
。
又Hatch-Waxman法案通過後，若學名藥與RLD具有不同的使用途徑、劑型、劑量，
或甚至於組合藥品中，具有不同活性成分者，學名藥申請人仍可提起suitability petition137
蓋雖然兩藥品因使用途徑、劑型、劑量，或甚至活性成分有所不同，而於「應然面」
上不會相同。惟若廠商仍能證明此修改屬「等效置換」，例如：藥品之藥物動力學數據 與RLD無差異、兩藥品具生體相等性等，因不另引發新的安全、有效性疑慮，而「無需 人體臨床試驗資料審查」者，因申請人證明兩藥品「實然面」無差異，故此經修改後之 藥品，亦即與RLD不同之藥品（different drug），仍可按ANDA取得上市許可。惟若FDA 認為進一步的安全、有效性證明有其必要，或於組合藥品中，不同活性成分之安全、有 效性無法於ANDA資料中加以認定者，FDA將可否決此請求，而此different drug將不能 適用ANDA
， 請求FDA允許申請人按ANDA程序，申請上市許可。
138
4.5.3 FDCA §505(b)(2)
。
已上市藥品經重新設計者，一般而言，適用FDCA §505(b)(2)139
136 孫小萍，處方藥產業的法律戰爭─專利侵權之學名藥實驗例外，頁 8（2007）。
，惟新成分新藥（New Chemical Entity, NCE）與本質上可為學名藥之藥品，亦可按 505(b)(2)申請NDA。蓋 505(b)(2)NDA之目的在於：若申請人得援引屬他人機密資料之臨床試驗數據，或他人已 公開發表之臨床試驗數據以證明自己產品之安全、有效性者，申請人即無須再自行重複 執行耗時、昂貴之人體臨床試驗，以降低藥品研發成本。惟 505(b)(2) NDA之核可，與 學名藥相同，須待原廠藥之專利權期間與資料專屬權皆過期後，始得核發藥物許可證。
137 21 U.S.C. §355(j)(2)(C); 21 C.F.R. §314.93, See Schultz & Dotzel, supra note 125, at 360-361.
138 See id.
139 黃慧嫺，「談製藥技術研發成果之特別保護機制（上）──以美國藥物法規為例」，科技法律透析，第
19 卷第 8 期，頁 11（2007）。
37
是以，505(b)(2) NDA之概念，係允許FDA按另案已審核通過之安全、有效性數據，
幫助本案之安全、有效性之評定，以鼓勵藥品改良。故新成分新藥亦可為 505(b)(2)drug。
又本可提起suitability petition要求FDA許可核發ANDA之學名藥，若廠商不欲提起 suitability petition者，該藥亦可適用 505(b)(2) 獲准NDA140
505(b)(2) NDA 既意在避免不必要之臨床試驗研究以鼓勵「藥品改良」，則此類藥品 原則上即非單純的原廠藥複製品，而非學名藥，故不得適用 ANDA。是以，另案證據不 足以說服 FDA 核可 505(b)(2) NDA 之部份，申請人仍須補齊，故 505(b)(2) NDA 申請人 原則上仍負有藥品安全與有效性之直接證明義務，而非僅係證明「生體相等性」。
。
4.5.4 小結
首例新創之奈米藥品（pioneer nanomedicine）通常係屬「藥品改良」，或拜奈米技 術所賜，解決活性成分水溶性不足之問題，令此類本自始非藥品開發適格之活性成分，
亦有機會被開發成為藥品，而成為「新成分」新藥。是以，首例新創之奈米藥品，原則 上非屬原廠藥之複製品，且其修改應非等效置換（即另有人體試驗資料審查之必要），
故其原則上非學名藥，而不應適用 505(j)。
尤其，既有成分奈米後，一般而言，因Cmax與AUC將較高，而有不同的藥品動力學 結果，而欠缺生體相等性條件，無法主張ANDA或 505(b)(2) filing；惟若廠商能夠符合 相關條件者，仍可主張 505(b)(2) filing141
美國新藥上市審查程序簡表如下：
。所以在美國法的架構底下，奈米藥品因有其 特殊之設計與藥物行為，故宜適用 505(b)(1)或 505(b)(2)，而非為複製品而設的 505(j)。
（表 2：美國新藥上市審查程序簡表）
法規依據 適用標的 證明內容 審查程序
505(j) Generic drug (copies) BA or BE ANDA 505(b)(2) 505(b)(2) drug（本質上可為學名藥，
卻不主張 Suitability petition 者）
S&E (safety &
efficacy)
505(b)(2) NDA 505(b)(2) 505(b)(2) drug（有要求 clinical trial
必要，但無 full NDA 必要者）
S&E 505(b)(2) NDA 505(b)(1) 505(b)(1) drug
（NCE 不一定必為 505(b)(1) drug）
S＆E Full NDA
140 See Schultz & Dotzel, supra note 125, at 378.
141 See Mary C. Till, Michele M. Simkin & Stephen Maebius, Nanotech Meets the FDA: A Success Story About the First Nanoparticulate Drugs Approved by the FDA, 2 NANOTECH.L.&BUS. 163, 166 (2005).
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No. Chemical type definition143
1 New molecular entity The active moiety is a new molecular entity.
2 New ester, new salt, or other noncovalent derivative
The active moiety is in a new salt or ester form.
3 New formulation The dosage form or formulation is new.
4 New combination The product is a new combination of compounds.
5 New manufacturer The drug product is essentially a duplicate of another drug product.
6 New indication (Beginning in 1994, Type 6 NDAs were tracked as efficacy supplements)
The drug is a product previously marketed by the same firm (use primarily for new indication).
7 Drug already marketed, but without an approved NDA
8 OTC (over-the-counter) switch The OTC marketing of a product that was once a prescription drug144.
type 1 之New molecular entity定義為「尚未以任何形式」於美國上市之活性成份145
藥品若以「額外賦予奈米結構」之方式進行藥物傳輸者，例如：將已核准或已上市 之活性成份作成微脂體劑型者，依FDA公告之微脂體藥品「工業指導準則」（Guidance for Industry Liposome Drug Products）可知，其歸類上並非新成分新藥之type 1 NDA，而係 type 3 NDA，但若微脂體成份有置換「脂質」、「鹽基」或其他非共價鍵結衍生物之部份，
， 故即使「既有活性成份奈米化」後，活性成分之物理、化學性質皆改變者，因仍屬既有
， 故即使「既有活性成份奈米化」後，活性成分之物理、化學性質皆改變者，因仍屬既有