第六章 奈米藥品上市管制爭議與淺析
6.3 藥品個案審查之內涵與重要性
首先探討「藥品個案審查」之內涵與重要性。第二部分則簡介英美兩國對於「藥品」之 廣泛定義，藉此說明主管機關何以認為現行法規「足以」規範大部分之奈米藥品，並檢 討我國是否亦有相同之規範權限。第三部分則係簡介美國藥品標示相關規定，並以此作 為我國奈米藥品標示相關建議之基礎。
6.3 藥品個案審查之內涵與重要性
面對奈米級材料可能潛藏較高的應用風險疑慮，觀望派多主張現階段尚無法驟下
「奈米產品較危險」之結論，故產品是否安全、應採取哪些管制方式等，皆應個案論斷。
本文以下探討「個案審查」（case-by-case analysis）於藥品管制之重要性，並以此初步闡 明主管機關於藥品管制領域採行「觀望」態度之原因。
藥品上市管制採行個案審查之重要性有三：舉證責任倒置、逐案審查、特殊的藥品 安全概念，以下分述之：
6.3.1 舉證責任倒置
藥品因具有特殊的社會效用，且係直接使用於人體，故各國對於藥品上市多設有嚴 格的「上市前」審查程序與標準，亦即透過採行「上市前審查程序」，令藥廠負擔藥品 安全性之舉證責任。本文以下簡介美國藥品管制發展，以闡明舉證責任倒置之內涵，與 英國的藥品管制發展，以闡明舉證責任倒置之必要性。
1. 舉證責任倒置之內涵
1937 年美國田納西州S. E. Massengill Company使用有毒溶劑──甘二醇（diethylene glycol）製造液態磺胺（Elixir Sulfanilamide）藥品，在僅檢測藥品外觀（appearance）、 味道（flavor）與香味（fragrance）後，即進行跨州販售，並導致 107 個死亡案例。當時 依 1906 年立法之Federal Pure Food and Drug Act之規定，FDA僅有權依「偽藥」
（misbranding）之規定扣押此藥品223
藥品是否為「新藥」，而應由廠商於上市前證明藥品安全性，依 1938 年Food Drug and Cosmetic Act section 201(p)之規定，係以「藥品是否可被一般性、普遍地評定為安全
（Generally Regarded As Safe, GRAS）」作為區別標準，故類屬非GRAS之藥品上市前，
廠商須先提交藥品安全性證明予FDA
。鑒於FDA藥品管制權限不足，且藥廠檢視已公開 發表的文獻或透過動物實驗，即可發現此致命毒性，故美國國會於 1938 年修法要求「新 藥」上市前，廠商負有向FDA核備（上市核備制）與證明藥品安全之義務。
224
223 「萬能藥」（elixir）之用語（term）係僅適用於酒精溶液藥品。See Cavers, supra note
。
123, at 2.
224 See Note, supra note 124.
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莎立多邁（Thalidomide）以「Distaval」為藥品名稱，於 1958 年 4 月在英國開始販 售，因有助於治療早期懷孕之嘔吐現象，故廣泛為孕婦所使用。惟該藥品其後經證實具 有致畸性，而將使胎兒罹患海豹肢症（phocomelia），故藥品最終於 1961 年 12 月下市226
莎兒事件後，英國於 1962 年成立Joint Subcommittee of the English and Scottish Standing Medical Advisory Committees，此聯合小組委員會建議新藥於上市前，應先經過 藥理學、安全檢測與人體臨床試驗
226 See John P. Griffin & Rashmi R Shah, History of Drug Regulation in the United Kingdom, in THE TEXTBOOK OF PHARMACEUTICAL MEDICINE 457, 461 (John P. Griffin & John O’grady eds., 2006).
227 See id. at 461.
228 See id. at 462.
229 See 'No data, no market' for nanotechnologies, MEPs say,
http://www.euractiv.com/en/science/data-market-nanotechnologies-meps/article-180893 (last visited May 6, 2011).
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品則與一般藥品相同，亦須先經過安全性試驗、人體臨床試驗與主管機關審查後，始可 上市。
6.3.2 逐案審查
美國於 1938 年以後，針對新藥上市進行管制，並以逐案審查的方式進行藥品審核。
本文以下援引美國法，以闡明「逐案」審查之重要性與必要性。
逐案審查之內涵有三：資料齊備原則、資料專屬原則與藥品變更從新原則。以下分 別介紹：
1. 資料齊備原則
FDA於 1938 年以後，即要求所有新藥於上市前，須先獲准新藥申請（New Drug Application, NDA）230。因藥品審查四大重點為藥品有效性、安全性、藥品標示與品質，
故現行法規定，NDA文件應包含以下 7 大類資料：一、臨床前試驗數據，例如：活體外 研究（in vitro study）與動物實驗，以評估藥品之藥理學與毒理學性質；二、人體藥物 動力學與生體可用率（Bioavailability）數據；三、人體臨床試驗數據，其中須包含按預 定用途使用下之適當安全性檢測，與證明藥品有效性之實質證據；四、藥品製造、加工、
包裝等預定方法之報告；五、藥品描述與組成分；六、藥品專利權清單；七、藥品標示 與NDA摘要，以呈現藥品之優缺點231
上述之必要資料若有欠缺、藥品有效性證據明顯未達法規標準、藥品安全與有效性 評估所需之關鍵資訊有闕漏，或無提供適當之藥品使用指示者，FDA有拒絕收案（refusal to file, RTF）之行政裁量權
。
232
2. 資料專屬原則
。因此，相較於一般商品可自由流通，藥品則須先建立完 整的安全與有效性檔案後，始可申請上市。
資料專屬（Data exclusivity）係指藥品研發機密資料專屬於投資開發者（通常為原 廠或原開發廠）233，故在資料專屬權與專利權期限結束前，主管機關不得逕援引先前申 請案之機密資料，核准其他具有相同活性成份之藥品；廠商亦不得以自己的產品與已上 市之產品相同或相當，而據以要求主管機關核發藥品許可證234
230 See New Drug Application (NDA),
。因此，基於資料專屬之 效力，廠商原則上須獨立籌備所有的相關安全性證明以獲准FDA之上市許可（approval
http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalAppli cations/NewDrugApplicationNDA/default.htm (last visited May 7, 2011).
231 See Czaban & Levitt, supra note 129, at 334.
232 See id. at 337-38.
233 請參閱林志六，「資料專屬概述」，新藥開發與臨床試驗，頁 41（2008）。
234 同前註。
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letter），即便是相同或相當的藥品，個別的申請人亦各自負擔「獨立」之安全性舉證義 務。
3. 藥品變更從新原則
廠商雖須先滿足各自獨立的藥品安全性證明義務，始可獲准藥品許可證，但倘若藥 廠可「一證多用或沿用」，則「新藥」上市許可制將尚失其保護功能。因此，藥品有登 記事項之變更者，藥廠有通知 FDA 之義務，並由 FDA 決定該變更是否將使原藥品成為
「新藥」，而須另行申請上市許可。
依 21 C.F.R. §310.3(h)之規定235
(1)藥品一部或全部變更其活性成份、溶劑、覆型劑、載體、塗層或其他組成分。
，「新藥」可能產生的情況有：
(2)非新藥組成分之單純混合。
(3)變更藥品組成份之混合比例，即便此種變更有時不構成新藥。
(4)變更藥品原醫療用途、適應症，即便此種變更有時不構成新藥。
(5)變更藥品劑量、使用方法、用藥期間等藥品標示之使用條件，即便此種變更有時 不構成新藥。
由上可知，若「藥品」組成份、成分比例，甚至是使用方式、用途等有任何變更者，
很可能即使原藥品成為新藥，而須重新申請上市許可。
4. 小結
按藥品上市前，須先獲准 NDA，故主管機關即需逐案進行審查。基於資料齊備原 則，廠商有提出完整的藥品安全性證據義務，且即便自己的產品與已上市之藥品相同或 相當，基於資料專屬原則之要求，申請人原則上亦須承擔獨立之舉證責任，否則即需等 待原廠藥之資料專屬權與專利權期間過期。最後，為避免一證多用或沿用之情形發生，
若「藥品」組成份、成分比例，甚至是使用方式、用途等有任何變更者，FDA 有權要求 廠商須重新申請上市許可，並於另案進行完整、獨立之安全性審查。
目前鑒於奈米技術潛在風險未明，若藥品含奈米級材料者，即可推定其屬非 GRAS，
而成為「新藥」；若藥品經特殊設計、改良、甚至有任何細微之變更者，基於藥品變更
235 (h) The newness of a drug may arise by reason (among other reasons) of:
(1) The newness for drug use of any substance which composes such drug, in whole or in part, whether it be an active substance or a menstruum, excipient, carrier, coating, or other component. (2) The newness for a drug use of a combination of two or more substances, none of which is a new drug. (3) The newness for drug use of the proportion of a substance in a combination, even though such combination containing such substance in other proportion is not a new drug. (4) The newness of use of such drug in diagnosing, curing, mitigating, treating, or preventing a disease, or to affect a structure or function of the body, even though such drug is not a new drug when used in another disease or to affect another structure or function of the body. (5) The newness of a dosage, or method or duration of administration or application, or other condition of use prescribed, recommended, or suggested in the labeling of such drug, even though such drug when used in other dosage, or other method or duration of administration or application, or different condition, is not a new drug.
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重新原則，主管機關有權指定其為「新藥」，而於藥品上市前，責令廠商證明藥品的安 全性，並由主管機關進行完整、獨立之安全性審查。因此，相較於一般產品之自由上市，
藥品於上市前，因為須先經過主管機關的逐案審查，故相對較無安全性檔案欠缺之問 題。
6.3.3 特殊的藥品安全概念
藥品上市審核四大重點為：藥品有效、安全、品質與標示；但就藥品安全的部分，
美國於 1938 年始要求藥廠須證明藥品的安全性；英國則於 1962 年以後，透過自主管控
（voluntary control）方式，由獨立專家組成的藥品安全委員會（Committee on Safety of Drugs, CSD）進行審核236
鑒於藥品管控最早可追溯至公元前的時代
。可知，藥品上市審核的「安全性」內涵與標準催生於上市管 制。
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1. 藥品有效性、品質與標示
，且相關管控的概念亦延續至今，而使 藥品安全性具有其特殊的界定方式與內涵，故本文以下首先簡介英國藥品管制發展歷史，
以闡明藥品有效性、品質與標示，對於現代藥品安全性概念之影響；第二部份則援引美 國法，以闡明主管機關判斷藥品是否安全時，其標準將受上述因素影響，而無法僅由藥 品是否安全本身（per se）來加以界定。
人類早先使用藥品之前提通常為中毒或生病，故藥品是否被使用之前提在於藥品是 否可發揮療效，亦即藥品是否「有效」，而非藥品是否「安全」。基於藥品是否可發揮療 效，常被歸咎於原料品質等問題，故英國以Apothecary Wares, Drugs and Stuffs Act of 1540 為準據法，開始監督萬應解毒劑（Mithridatium）與百寶丹（Galene）之製造，相關製造 標準並於 1618 年載於倫敦藥典（The London Pharmacopoeia）238
藥品不良反應監控可追溯Medical Research Council Salvarsan Committee於 1922 年的 建議，此委員會設立目的係進行Salvarsan使用後的黃疸（jaundice）與肝壞死（hepatic necrosis）之疫情調查
。因此，早先的藥品訴 求係「有效」，而管制重點在於「品質」。
239。其後英國於 1925 年通過「治療性物質法」（the Therapeutic Substances Act），針對生物物質（biologic substances）之製造與標示進行管制，以因應
239。其後英國於 1925 年通過「治療性物質法」（the Therapeutic Substances Act），針對生物物質（biologic substances）之製造與標示進行管制，以因應