第五章 美國奈米藥品上市管制規範與批評
5.2 FDA現有上市管制架構
目前 FDA 管制之法源基礎來自 FFDCA（Federal Food, Drug, and Cosmetic Act）和 PHS Act（Public Health Service Act）。在規範架構上則區分「須上市審查」與無需要者，
後者如：GRAS（generally recognized as safe）之化妝品。以下分別介紹：
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5.2.1 藥品、生物製劑172
依 21 C.F.R. Part 312，廠商進行人體臨床試驗之前，須先提交 Investigational New Drug （IND）申請，其中須包含詳細的藥品 CMC 資訊、動物藥理與毒性試驗。FDA 於審核過程中，為確保受試者安全與適當之試驗設計，FDA 有權要求額外之必要安全性 數據，例如：成分顆粒大小數據，以支持 IND。
完成人體臨床試驗後，依 21 C.F.R. § 314.50 之規定，藥品上市前，須先申請「新藥 申請」（New Drug Application, NDA)以取得上市許可；生物製劑依 21 C.F.R. § 601.2 之規 定，則須先申請 biologics license application (BLA)，其中皆必須包含詳細的技術性資料。
另外，學名藥之上市許可申請，申請人依 21 C.F.R. § 314.94 得適用「簡明新藥申請 程序」（Abbreviated New Drug Application, ANDA)。
不論於 NDA 或 ANDA 之審核過程中，只要 FDA 認為特定數據屬系爭申請案，或 與特定類別藥品之安全、有效性評估相關，但廠商卻無提供者，FDA「可能」要求此等 額外之資訊，例如：藥品成分顆粒大小數據，並針對特定類別之藥物公告「指引」
（guidance），以建議廠商於申請新藥上市許可時，須附加此等訊息。
藥品與生物製劑按 21 C.F.R. Parts 210 與 211，皆須遵守優良製造規範，且獲准上 市許可後，若藥物有任何登記事項之變更者，廠商有義務通知 FDA，且依變更程度之不 等，FDA「可能」因此認定產品須另外獲准上市許可，始得上市。
因此，廠商若獲准上市許可後，將成份奈米化或於製造過程中使用奈米技術者，負 有通知 FDA 之義務，此時 FDA 將視情況要求不同程度之補充資訊，以確保產品之安全 與有效性。
5.2.2 OTC（over-the-counter）monographs173
OTC monographs 登載 GRAS&E 之活性成份與使用條件。欲增列活性成份於 OTC monograph 者，申請人 依 21 C.F.R. § 10.30 可提起公民請願（citizen petition）或依 21 C.F.R.
§ 330.14 提出 Time and Extent Application（TEA）。此時，FDA 可要求廠商提供相關顆粒 大小之數據，並決定是否列入 OTC monograph。
就原已屬成藥者，FDA 若知曉新版本成藥，例如：奈米化之活性成份，具安全、有 效性疑慮者，其可要求廠商提交相關資料，另按 21 C.F.R. Part 330，FDA 可制定行政規 則，認定奈米級版本之成份屬 nonmonograph，而使相關藥品之販售需先取得 NDA。
172 See Reports, supra note 118, at 22-23.
173 See id. at 23.
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5.2.3 新動物用藥或含藥動物食品174
按 FFDCA section512，動物新藥之上市，申請人需申請 new animal drug application (NADA)，並符合 21 C.F.R. Part 514 之要求，以獲准上市許可（premarket approval, PMA），
與人類用藥、生物製劑適用相似之審查程序。動物用藥並需符合 21 C.F.R. Part 211 所規 定之優良製造規範，FDA 有權要求廠商提供合適的藥品配方（drug formulation）等資訊，
例如：相關顆粒大小之數據，以決定動物用藥是否安全、有效。
5.2.4 醫療器材175
醫療器材按 FFDCA 之規定，係按產品風險等級採階梯式之分類、管制系統，並區 分為 class I、II、III，分類如下：
1. Class I devices
低風險等級（Class I）係產品之安全與有效性皆已確立，而屬低風險等級，管制上 係採一般管控（general controls），例如：標示、優良製造規範與不良反應事件通報。
2. Class II devices
中風險等級（Class II）係相對複雜，而具較高風險之類別，依 FFDCA section 510(k) 之規定，製造商於產品上市前，負有核備義務。因此，廠商須提交數據以證明自己產品 與美國境內已上市產品屬實質相同，該內容通常包含非臨床測試（pre-clinical testing），
惟偶而亦將包含人體臨床試驗數據，例如：於特定試驗條件下，由特定病患族群研究中 所取得之數據。
另外，因 FDA 公告「Deciding When to Submit a 510(k) for a Change to an Existing Device (K97-1)」之指導原則，故製造商修改已上市之 class I 或 class II 醫療器材，並不 當然負有新的 510(k)核備義務。因此，就「學名醫療器材」（generic type of device）之上 市核備義務，「若」使用奈米材料屬「使用根本上不同之科學技術」者，廠商始負有新 的上市核備義務。
3. Class III devices
高風險等級（class III）係最複雜、具有高風險之醫療器材，相關產品須獲准上市許 可後，始得上市。上市許可申請（premarket approval application, PMA）須包含詳細的證 據以「合理保障」產品之安全與有效性。另外，製造商有義務提交充分、詳細的產品描 述與用途，例如：產品的化學組成、材料的物理特徵。一般而言，依 21 C.F.R. Part 820
174 See id. at 23-24.
175 See id. at 24-25.
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之規定，廠商製造醫療器材須遵守 Quality System Regulation；同時，製造商須接受「核 准前製造檢查」（pre-approval manufacturing inspection），之後並須提交定期報告。
廠商若有進行任何將影響產品安全或有效性之改良，或變更產品製造方法者，製造 商皆須提交「上市許可申請補充文件」（PMA supplement）以尋求 FDA 之核准。原屬中、
低風險等級之醫療器材改使用奈米材料者，「若」因此引發產品安全、有效性問題，而 有人體臨床試驗之必要者，FDA 將要求產品上市須申請 PMA。
高風險等級醫療器材之查驗登記審核內容，依「Information Sheet Guidance for IRBs, Clinical Investigators, and Sponsors, Significant Risk and Nonsignificant Risk Medical Device Studies」，廠商可再區分產品為兩類：「significant risk devices」與「nonsignificant risk devices」，並適用不同的規範。
Significant risk devices，例如：心臟起搏器（cardiac pacemaker），因將使受試者承 擔嚴重的健康、安全潛在風險，故依 21 C.F.R. § 812.20 之規定，廠商須向 FDA 申請醫 療 器 材 臨 床 試 驗 （ investigational device exemption, IDE ）， 並 於 人 體 試 驗 委 員 會
（Institutional Review Board, IRB）亦核准後，始可進行臨床研究，並待試驗完成，而於 FDA 審核 IDE 後，始許可產品上市。
Nonsignificant risk devices，例如：傳統內視鏡，僅須 IRB 核准即可進行人體臨床 試驗，無須 FDA 事前之 IDE 核准。再者，FDA 於上市審核時，亦不要求 IDE，惟若 IRB 認為系爭申請案將使受試者承擔嚴重的健康、安全潛在風險，而拒絕核准者，廠商有義 務將結果通報 FDA。
5.2.5 食品添加劑與食品成分176
依 FFDCA sections 201(s) 與 409，FDA 規範食品添加劑與定性上屬 GRAS 的食品 成份。除了按產品預定用途（intended use）屬 GRAS、殺蟲劑（pesticide）或不符食品 添加劑定義之物質（substances），任何直接或間接添加至食品的物質，皆屬食品添加劑，
而需獲准 PMA。
另外，確保食品添加劑與食品成份安全所需的數據與資訊，FFDCA Section 409、21 C.F.R. Parts 170 與 171 設有一般規定；FDA 為確保相關成分安全，其有權要求特定的數 據，例如：添加劑之顆粒大小、添加劑之物理、化學效應、量測食品中特定成份含量的 分析方法等。凡屬確保食品安全之合適要求，FDA 即可限制食品添加劑之物理、化學性 質，例如：限制添加劑的顆粒大小。
就已核准的食品添加劑，FDA 將公告安全使用添加劑的條件。若 FDA 知悉「新版
176 See id. at 25-26.
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本」之添加劑具有安全性疑慮者，FDA 可要求額外的安全性數據，或按 21 C.F.R. Parts 170 與 171 修改安全使用「奈米級版本」添加劑的情況。
食品成份屬 GRAS 者，並無需 FDA 之上市前審查或許可，始可使用，惟仍需有適 格審核專家可自由取得的相關安全數據與資料。FDA 可於 GRAS notice process 中，知 會廠商 FDA 認為必要之食品成份安全資訊。
5.2.6 色素添加劑177
FDA 依 FFDCA sections 201(t) 與 721 之規定，管制色素添加劑。任何用於食品、
藥品、化妝品、醫療器材或人體之染色物質，皆為色素添加劑，須先經 FDA 以 regulation listing 的方式核准其預定用途。FDA 於上市前審查程序中，將審查詳細的製造與分析數 據，且可要求廠商提供批次樣品，以供分析；並按色素添加劑可預期的變異，與引發安 全疑慮的程 度，以決 定特定添加劑是否需 有上市後之批次驗證（postmarket batch certification）。
FFDCA section 721 與 21 C.F.R. Part 71 設有確保添加劑安全性的一般規定，並由其 他技術性指引補充相關的特定數據要求或建議。FDA 有權要求任何安全相關之額外資訊。
若「新版」色素添加劑引發了安全性疑慮者，FDA 除可要求相關的資訊外，依 21 C.F.R.
Part 71 之規定，FDA 可另訂規則以修訂 listing，藉此限制色素添加劑的安全使用情況。
5.2.7 化妝品178
化妝品之定義規定於 FFDCA sections 201(i)，按聯邦法之規定，FDA 管制化妝品目 的在於確保產品安全與適當標示，而非在於許可產品上市。因此，FDA 之任務為製造檢 查，或依 Section 601 與 602 處理劣質品或偽造的產品。
5.2.8 營養補充品179
營養補充品之定義規定於 21 U.S.C. 321(ff)，並排除菸草產品與非口服產品。藥品不 可以營養補充品之名義進行販售，惟於廠商申請 IND 前，即以營養補充品販售者，則可 能以營養補充品之名義繼續販售。
一般而言，FDA 無權要求廠商進行營養補充品之上市前安全檢測或提交相關的安全 資訊，惟產品包含新食用成份者，除非該成分未經化學改變（21 U.S.C.350(b)），否則廠 商須於產品販售前 75 天通知 FDA，並提交產品何以可被合理預期為安全之資訊；惟聯 邦法並無規定何謂屬安全，且廠商亦無須等待 FDA 之審查意見，始可逕行屆期販售。
177 See id. at 26-27.
178 See id. at 27-28.
179 See id. at 28.
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就未包含新食用成份之營養補充品，FDA 將透過檢查製造工廠與標示，以確保產品 非劣質品（21U.S.C. 342）或偽造（21 U.S.C. 343）。
鑒於營養補充品規範上屬上市後監督，故產品是否包含奈米級成份，除非透過上市 前通知或產品標示包含相關資訊，否則 FDA 恐無從得知相關訊息。